동종 줄기세포 이식 후 Cyclosporine 단시간 주입 대 연속 주입의 임상 결과 평가

동종 조혈모세포이식(HSCT)은 백혈병, 골수이형성증, 림프종 및 다발성 골수종과 같은 혈액학적 악성 종양 환자의 완치적 치료법으로 간주됩니다. 그러나 급성 및 만성 형태의 이식편대숙주병(GvHD)은 상당한 이환율과 사망률로 인해 동종이계 조혈모세포이식의 이점을 제한했습니다.

공여자 유래 동종반응성 면역 반응의 약리학적 억제는 동종 줄기 세포 이식(SCT) 후 독성의 주요 원인으로 남아 있는 이식편대숙주병(GvHD)의 이환율과 사망률을 줄이는 데 중심적인 역할을 했습니다.

이식편대숙주병(GvHD)은 동종 이식 후 발생할 수 있는 상태입니다. GvHD에서 기증된 골수 또는 말초 혈액 줄기 세포는 수혜자의 신체를 이물질로 보고 기증된 세포/골수는 신체를 공격합니다. GvHD에는 급성 이식편대숙주병(aGvHD)과 만성 이식편대숙주병(cGvHD)의 두 가지 형태가 있습니다. 동종 이식 수혜자로서 환자는 GvHD의 한 형태 또는 두 가지 형태를 경험하거나 둘 다 경험하지 않을 수 있습니다.

기증자 T 림프구와 수용자의 항원의 상호작용으로 인해 발생하는 급성 GvHD는 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 후 환자의 약 30%-60%에서 발생합니다. 동시에, 이식 후 면역 억제의 강도가 면역학적으로 매개된 이식편 대 백혈병(GVL) 효과의 효능에 미치는 영향을 통해 재발 위험의 가장 중요한 결정 요인 중 하나라는 것이 분명해졌습니다.

사용 가능한 다양한 면역억제제 중에서 사이클로스포린 A(CsA)는 1970년대에 도입된 이후 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 수용자에서 이식편대숙주병(GvHD)을 예방하거나 치료하기 위해 가장 광범위하게 사용되는 약물이었습니다. CsA는 급성 및 만성 GvHD를 예방하고 조절하는 데 효과적인 것으로 나타났습니다.

사이클로스포린은 곰팡이 Tolypocladium에서 추출한 대사산물인 면역억제제입니다. 그것은 면역 체계, 특히 T-림프구의 강력한 억제제입니다. 사이클로스포린은 세포내 수용체 사이클로필린에 결합하여 인터루킨-2 및 4, 종양 괴사 인자-알파 및 인터페론-감마를 포함한 사이토카인 생성을 억제하여 정상 림프구 세포 활성화를 손상시킵니다.

다른 메커니즘은 면역 억제에 기여할 수 있습니다. 사이클로스포린은 세포 주기 단계에 따라 다릅니다. 세포 주기의 G0 또는 G1기에 있는 림프구는 특이적이고 가역적으로 억제됩니다. T-림프구와 B-림프구에 대한 직접적인 세포독성 효과도 입증되었습니다.

사이클로스포린(CsA)은 시간 의존적 방식이 아닌 농도 의존적 ​​방식으로 작용합니다. 가장 중요한 약력학적 효과는 800-2285 mg/l의 최고 CsA 수준에서 노출 첫 2시간(C2) 내에 발생하여 70-96% 칼시뉴린 억제 및 IL-2 방출의 최대 억제를 초래하는 것으로 나타났습니다. T 세포.

사이클로스포린(CsA)의 약동학은 매우 복잡하며 인구통계, 병용 약물 및 이식이 지시된 1차 질병 유형과 같은 많은 요인에 의해 영향을 받습니다. 더욱이, CsA 약동학의 복잡성은 CsA의 생체내 거동에 동시에 영향을 미치는 추가적인 몇 가지 임상적 요인의 존재로 인해 급성 이식 후 단계의 중환자에서 증가하고 있습니다. 이로 인해 급성 이식 후 기간에 CsA의 약동학적 거동을 조사하는 연구는 거의 이루어지지 않았습니다.

이 연구는 Ain Shams 대학 병원의 골수 이식 유닛에서 동종 조혈 줄기 세포 이식을 받는 환자의 현재 면역 억제 전략에 대한 기초에 초점을 맞추고 약리학적으로 매개된 면역 억제의 모니터링 및 전달을 모두 개선할 여지가 있는지 논의합니다. 환자 인구.

사이클로스포린(CsA)의 임상적 효과가 도달한 혈액 내 농도 수준에 따라 달라진다는 것은 이미 알려져 있지만 이 약물의 치료 모니터링을 위한 최선의 방법은 보편적으로 받아들여지지 않습니다. 약물 농도 측정. 다음 연속 투여량(C0)을 투여하기 전 혈액 내 수준과 이 약물 농도에 기초한 약물 투여는 CsA 치료 모니터링의 보다 일반적인 방법을 나타냅니다. 최근에 C0는 급성 거부 반응 및 바람직하지 않은 약물 효과와 잘 연관되지 않는 것으로 나타났습니다.

많은 연구에서 제거 단계가 아닌 흡수가 사이클로스포린(CsA) 효과에 주로 중요하며 약물 투여 후 처음 4시간 동안의 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-4)이 다음을 적절하게 반영한다는 것을 보여주었습니다. 유기체가 약물에 노출되고 임상 사건과 잘 연관됩니다. 또한 흡수 단계 동안 일부 시점에서 개별적으로 측정된 모든 약물 농도 수준 중에서; 투여 2시간 후 결정된 약물 농도 수준(C2)은 약물 투여 후 처음 4시간 동안의 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-4)과 가장 상관관계가 있다.

지난 몇 년 동안 고형 장기 이식 수용자에게 사용되는 약리학적 매개 면역억제 전략에서 상당한 개선이 이루어졌습니다. 이는 신장 및 간 이식 모두에서 이식 거부 위험을 감소시키는 것으로 밝혀진 확립된 약제, 주로 사이클로스포린(CsA)을 모니터링하는 보다 정확한 방법의 사용을 통해 발생했습니다. 이 경험은 고형 장기 이식 분야에서 이루어진 진보를 동종이계 조혈 줄기 세포의 수용자에게 번역할 수 있는 여지가 있음을 시사합니다.

투약(C2) 모니터링 2시간 후 결정된 약물 농도 수준은 2시간 피크 농도가 0에서 4시간까지의 농도-시간 곡선(AUC) 아래 면적과 잘 연관되기 때문에 신장, 간 및 심장 이식 수용자에 대해 채택되었습니다. 약물을 투여한 후 급성 거부반응 및 신독성의 발생을 예측합니다.

투여 2시간 후 결정된 약물 농도 수준(C2) 모니터링도 고형 장기 이식 후 이식 거부의 감소와 같은 임상적 이점과 관련이 있습니다. 놀랍게도 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 환자의 약동학 및 표적 C2 수준에 대한 데이터가 부족합니다. 또한 일부 센터에서는 1~2회 간헐적으로 주입하고 다른 센터에서는 24시간 동안 지속적으로 주입하는 방식으로 사이클로스포린(CsA)을 어떻게 투여해야 하는지에 대한 합의가 이루어지지 않았습니다. 따라서, 본 연구는 CsA를 1일 2회 3mg/kg/일의 정맥내(i.v.) 2시간(짧은 주입) 투여가 C2 혈중 농도를 최소 800mg/l에 도달하는지 여부를 결정하려고 합니다. 그것은 실현 가능하고 안전할 것입니다.