Оценка клинических результатов короткой инфузии циклоспорина по сравнению с непрерывной инфузией после трансплантации аллогенных стволовых клеток

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) считается радикальным методом лечения пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как лейкемия, миелодисплазия, лимфома и множественная миелома. Однако болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ) как в острой, так и в хронической формах ограничивает преимущества аллогенной ТГСК из-за значительной заболеваемости и смертности.

Фармакологическое подавление донорского аллореактивного иммунного ответа играет центральную роль в снижении заболеваемости и смертности от реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая остается основной причиной токсичности после аллогенной трансплантации стволовых клеток (ТСК).

Болезнь «трансплантат против хозяина» (GvHD) — это состояние, которое может возникнуть после аллогенной трансплантации. При GvHD донорский костный мозг или стволовые клетки периферической крови рассматривают тело реципиента как чужеродное, а донорские клетки/костный мозг атакуют организм. Существует две формы РТПХ: острая реакция «трансплантат против хозяина» (aGvHD) и хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (cGvHD). Как реципиент аллогенной трансплантации пациент может страдать любой формой РТПХ, обеими формами или ни одной из них.

Острая РТПХ, возникающая в результате взаимодействия Т-лимфоцитов донора с антигенами реципиента, возникает примерно у 30-60% пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В то же время стало ясно, что интенсивность посттрансплантационной иммуносупрессии является одним из наиболее важных факторов, определяющих риск рецидива, благодаря ее влиянию на эффективность иммунологически опосредованного эффекта «трансплантат против лейкоза» (ГВЛ).

Среди множества доступных иммунодепрессантов циклоспорин А (ЦсА) был наиболее широко используемым препаратом для предотвращения или лечения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с момента его появления в 1970-х годах. Было показано, что CsA эффективен в профилактике и контроле острой и хронической РТПХ.

Циклоспорин — иммунодепрессант, метаболит, экстрагированный из гриба Tolypocladium. Это мощный супрессор иммунной системы, особенно Т-лимфоцитов. Циклоспорин связывается с внутриклеточным рецептором циклофилина, впоследствии ингибируя продукцию цитокинов, в том числе интерлейкинов-2 и 4, фактора некроза опухоли-альфа и интерферона-гамма, что приводит к нарушению нормальной активации лимфоидных клеток.

Другие механизмы могут способствовать иммуносупрессии. Циклоспорин зависит от фазы клеточного цикла; лимфоциты в фазе G0 или G1 клеточного цикла специфически и обратимо ингибируются. Также было продемонстрировано прямое цитотоксическое действие на Т- и В-лимфоциты.

Циклоспорин (CsA) действует скорее в зависимости от концентрации, чем от времени. Показано, что наиболее значительный фармакодинамический эффект проявляется в течение первых двух часов воздействия (С2) при пиковых уровнях ЦсА 800-2285 мг/л, что приводит к ингибированию кальциневрина на 70-96% и максимальному подавлению высвобождения ИЛ-2 из Т-клетки.

Фармакокинетика циклоспорина (CsA) очень сложна и зависит от многих факторов, таких как демографические данные, сопутствующие лекарства и тип основного заболевания, по поводу которого была показана трансплантация. Более того, сложность фармакокинетики CsA возрастает у пациентов в критическом состоянии в острой посттрансплантационной фазе из-за наличия нескольких дополнительных клинических факторов, одновременно влияющих на поведение CsA in vivo. Это сделало очень мало исследований, изучающих фармакокинетическое поведение CsA в остром посттрансплантационном периоде.

Это исследование будет сосредоточено на основе современных стратегий иммуносупрессии у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в отделении трансплантации костного мозга в университетских больницах Айн-Шамса, и обсудит, есть ли возможности для улучшения как мониторинга, так и доставки фармакологически опосредованной иммуносупрессии в этой области. популяция больных.

Хотя уже известно, что клинический эффект циклоспорина (ЦсА) зависит от достигнутых уровней концентрации в крови, наилучший способ терапевтического мониторинга этого препарата не является общепризнанным. Измерение концентрации препарата. уровень в крови перед введением следующей последовательной дозы (C0) и дозирование препарата на основе этой концентрации препарата представляет собой более распространенный способ терапевтического мониторинга CsA. Недавно было показано, что C0 плохо коррелирует с эпизодами острого отторжения, а также с нежелательными эффектами лекарств.

Многие исследования показали, что для эффективности циклоспорина (ЦсА) в первую очередь важна фаза всасывания, а не фазы выведения, и что площадь под кривой зависимости концентрации от времени в первые 4 часа после введения препарата (AUC0-4) адекватно отражает воздействие препарата на организм и хорошо коррелирует с клиническими явлениями. Также было показано, что из всех уровней концентрации лекарственного средства, измеренных отдельно в некоторые моменты времени во время фазы всасывания; уровень концентрации препарата, определенный через 2 часа после введения (С2), лучше всего коррелирует с площадью под кривой концентрация-время в первые 4 часа после введения препарата (AUC0-4).

За последние несколько лет произошли значительные усовершенствования в фармакологически опосредованных иммуносупрессивных стратегиях, применяемых у реципиентов паренхиматозных трансплантатов. Это произошло за счет использования более точных методов мониторинга известных препаратов, главным образом циклоспорина (CsA), которые, как было показано, снижают риск отторжения трансплантата при трансплантации как почки, так и печени. Этот опыт позволяет предположить, что достижения, достигнутые в области трансплантации паренхиматозных органов, можно перенести на реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Уровень концентрации лекарственного средства, определенный через 2 часа после введения (C2), был принят для реципиентов трансплантатов почек, печени и сердца, поскольку двухчасовая пиковая концентрация хорошо коррелирует с площадью под кривой концентрация-время (AUC) от 0 до 4 часов. после введения препарата и что это предсказывает возникновение острого отторжения и нефротоксичности.

Уровень концентрации препарата, определяемый через 2 часа после введения (С2), мониторинг также связан с клиническими преимуществами в виде снижения отторжения трансплантата после трансплантации паренхиматозных органов. Удивительно, но данные о фармакокинетике и целевых уровнях С2 отсутствуют у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Более того, нет единого мнения о том, как следует вводить циклоспорин (ЦсА), при этом в некоторых центрах проводят 1 или 2 прерывистых инфузии, а в других – непрерывную 24-часовую инфузию. Таким образом, наше исследование попытается определить, будет ли введение CsA в суточной дозе 3 мг/кг/день внутривенно (в/в) в течение 2 часов (короткая инфузия) два раза в день достигать уровня C2 в крови не менее 800 мг/л и будет ли это будет осуществимо и безопасно или нет.