Utvärdering av det kliniska resultatet av kort infusion av cyklosporin kontra kontinuerlig infusion efter allogen stamcellstransplantation

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) anses vara en botande behandling för patienter med hematologiska maligniteter som leukemi, myelodysplasi, lymfom och multipelt myelom. Emellertid har graft-versus-host-sjukdom (GvHD) både i dess akuta och kroniska former begränsat fördelarna med allogen HSCT genom betydande sjuklighet och mortalitet.

Farmakologisk suppression av det donatorhärledda alloreaktiva immunsvaret har spelat en central roll för att minska sjukligheten och dödligheten av graft-versus-host-sjukdom (GvHD), som fortfarande är den huvudsakliga orsaken till toxicitet efter allogen stamcellstransplantation (SCT).

Graft versus host disease (GvHD) är ett tillstånd som kan uppstå efter en allogen transplantation. I GvHD ser de donerade benmärgs- eller perifera blodstamcellerna mottagarens kropp som främmande, och de donerade cellerna/benmärgen attackerar kroppen. Det finns två former av GvHD: Akut transplantat mot värdsjukdom (aGvHD) och kronisk transplantat mot värdsjukdom (cGvHD). Som en allogen transplantationsmottagare kan patienten uppleva endera formen av GvHD, båda formerna eller ingendera.

Akut GvHD, som är ett resultat av en interaktion av donator-T-lymfocyter med mottagarens antigener, inträffar hos cirka 30 %-60 % av patienterna efter allogen hematopoietisk stamcellstransplantation (HSCT). Samtidigt har det blivit tydligt att intensiteten av immunsuppression efter transplantation är en av de viktigaste bestämningsfaktorerna för återfallsrisk genom dess inverkan på styrkan av en immunologiskt medierad transplantat-versus leukemi (GVL) effekt.

Bland de olika tillgängliga immunsuppressiva medel har cyklosporin A (CsA) varit det mest använda läkemedlet för att förebygga eller behandla graft-versus-host-sjukdom (GvHD) hos mottagare av hematopoetiska stamcellstransplantationer (HSCT) sedan dess introduktion på 1970-talet. Det har visat sig att CsA är effektivt för att förebygga och kontrollera akut och kronisk GvHD.

Cyklosporin är ett immunsuppressivt medel, en metabolit som utvinns från svampen Tolypokladium. Det är en potent dämpare av immunsystemet, särskilt T-lymfocyter. Cyklosporin binder till den intracellulära receptorn cyklofilin, och hämmar därefter cytokinproduktionen, inklusive interleukin-2 och 4, tumörnekrosfaktor-alfa och interferon-gamma, vilket leder till försämring av normal lymfoidcellaktivering.

Andra mekanismer kan bidra till immunsuppression. Cyklosporin är cellcykelfasspecifik; lymfocyter i G0- eller G1-fasen av cellcykeln hämmas specifikt och reversibelt. Direkta cytotoxiska effekter på T- och B-lymfocyter har också påvisats.

Cyklosporinet (CsA) verkar på ett koncentrationsberoende snarare än ett tidsberoende sätt. Det har visat sig att den mest signifikanta farmakodynamiska effekten inträffar inom de första två timmarna av exponeringen (C2) vid maximala CsA-nivåer på 800-2285 mg/l, vilket resulterar i 70-96% kalcineurinhämning och maximal suppression av IL-2-frisättning från T-celler.

Farmakokinetiken för ciklosporin (CsA) är mycket komplex och påverkas av många faktorer som demografi, samtidig medicinering och typ av primärsjukdom för vilken transplantation var indicerad. Dessutom ökar komplexiteten hos CsA-farmakokinetiken hos kritiskt sjuka patienter i akut post-transplantationsfas på grund av närvaron av ytterligare flera kliniska faktorer som samtidigt påverkar CsA-beteendet in vivo. Detta gjorde mycket lite forskning som undersökte det farmakokinetiska beteendet hos CsA i en akut period efter transplantation.

Denna studie kommer att fokusera på basen för nuvarande immunsuppressiva strategier hos patienter som genomgår allogen hematopoetisk stamcellstransplantation vid benmärgstransplantationsenheten på Ain Shams universitetssjukhus och diskutera om det finns utrymme för att förbättra både övervakningen och leveransen av farmakologiskt medierad immunsuppression i detta populationen av patienter.

Även om det redan har varit känt att den kliniska effekten av ciklosporin (CsA) beror på uppnådda koncentrationsnivåer i blodet, är det bästa sättet för terapeutisk övervakning av detta läkemedel inte allmänt accepterat. Mätningen av läkemedelskoncentrationen. nivån i blodet före administrering av nästa på varandra följande dos (CO) och dosering av läkemedlet på basis av denna läkemedelskoncentration, representerar det vanligaste sättet för CsA-terapeutisk övervakning. Nyligen har det visat sig att C0 inte korrelerar bra med episoder av akut avstötning, och även oönskade läkemedelseffekter.

Många studier visade att absorptionen, men inte elimineringsfasen, primärt är signifikant för effektiviteten av ciklosporin (CsA) och att arean under koncentration-tidskurvan under de första 4 timmarna efter administrering av läkemedel (AUC0-4) adekvat återspeglar exponering av organismen för läkemedlet och korrelerar väl med kliniska händelser. Det visades också att av alla läkemedelskoncentrationsnivåer mätt separat vid vissa tidpunkter under absorptionsfasen; läkemedelskoncentrationsnivån som bestäms 2 timmar efter administreringen (C2) korrelerar bäst med arean under koncentration-tidskurvan under de första 4 timmarna efter administreringen (AUC0-4).

Under de senaste åren har avsevärd förfining skett i de farmakologiskt medierade immunsuppressiva strategier som används hos mottagare av solida organtransplantationer. Detta har skett genom användning av mer exakta metoder för att övervaka etablerade medel, främst ciklosporin (CsA), som har visat sig minska risken för transplantatavstötning vid både njur- och levertransplantation. Denna erfarenhet tyder på att det kan finnas utrymme för att översätta de framsteg som har gjorts inom området för transplantation av solida organ till mottagare av allogena hematopoetiska stamceller.

Läkemedelskoncentrationsnivån bestäms 2 timmar efter administrering (C2) övervakning har antagits för njur-, lever- och hjärttransplanterade mottagare, eftersom de två timmars högsta koncentrationerna korrelerar väl med området under koncentration-tidkurvan (AUC) från 0 till 4 timmar efter att ha gett läkemedlet och att detta förutsäger förekomsten av akut avstötning och nefrotoxicitet.

Läkemedelskoncentrationsnivån som bestäms 2 timmar efter administrering (C2) övervakning är också associerad med kliniska fördelar som en minskning av transplantatavstötningar efter solid organtransplantation. Otroligt nog saknas data om farmakokinetik och mål-C2-nivåer hos patienter med hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Dessutom finns det ingen konsensus om hur ciklosporin (CsA) ska administreras med vissa centra som ger 1 eller 2 intermittenta infusioner och andra kontinuerliga 24 timmars infusion. Därför kommer vår studie att försöka fastställa om administrering av CsA i en daglig dos av 3 mg/kg/dag intravenöst (i.v.) på 2 timmar (kort infusion) två gånger dagligen kommer att uppnå C2-blodnivåer på minst 800 mg/l och om det kommer att vara genomförbart och säkert eller inte.