Évaluation du résultat clinique de la perfusion courte de cyclosporine par rapport à la perfusion continue après une greffe de cellules souches allogéniques

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est considérée comme un traitement curatif pour les patients atteints d'hémopathies malignes comme la leucémie, la myélodysplasie, le lymphome et le myélome multiple. Cependant, la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD), à la fois dans ses formes aiguës et chroniques, a limité les avantages de la GCSH allogénique par une morbidité et une mortalité importantes.

La suppression pharmacologique de la réponse immunitaire alloréactive dérivée du donneur a joué un rôle central dans la réduction de la morbidité et de la mortalité de la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD), qui reste la principale cause de toxicité après une allogreffe de cellules souches (SCT).

La maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) est une affection qui peut survenir après une greffe allogénique. Dans la GvHD, la moelle osseuse donnée ou les cellules souches du sang périphérique considèrent le corps du receveur comme étranger, et les cellules/moelle osseuse du don attaquent le corps. Il existe deux formes de GvHD : la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (aGvHD) et la maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGvHD). En tant que receveur d'une greffe allogénique, le patient peut présenter l'une ou l'autre forme de GvHD, les deux formes ou aucune.

La GvHD aiguë, qui résulte d'une interaction des lymphocytes T du donneur avec les antigènes du receveur, survient chez environ 30 % à 60 % des patients après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Dans le même temps, il est devenu évident que l'intensité de l'immunosuppression post-transplantation est l'un des déterminants les plus importants du risque de rechute en raison de son impact sur la puissance d'un effet du greffon contre la leucémie (GVL) à médiation immunologique.

Parmi la variété d'immunosuppresseurs disponibles, la cyclosporine A (CsA) est le médicament le plus largement utilisé pour prévenir ou traiter la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), depuis son introduction dans les années 1970. Il a été démontré que la CsA est efficace pour prévenir et contrôler la GvHD aiguë et chronique.

La cyclosporine est un agent immunosuppresseur, un métabolite extrait du champignon Tolypocladium. C'est un puissant suppresseur du système immunitaire, en particulier des lymphocytes T. La cyclosporine se lie au récepteur intracellulaire cyclophiline, inhibant par la suite la production de cytokines, notamment les interleukines 2 et 4, le facteur de nécrose tumorale alpha et l'interféron gamma, ce qui entraîne une altération de l'activation normale des cellules lymphoïdes.

D'autres mécanismes peuvent contribuer à l'immunosuppression. La cyclosporine est spécifique à la phase du cycle cellulaire; les lymphocytes en phase G0 ou G1 du cycle cellulaire sont spécifiquement et réversiblement inhibés. Des effets cytotoxiques directs sur les lymphocytes T et B ont également été démontrés.

La cyclosporine (CsA) agit de manière dépendante de la concentration plutôt que dépendante du temps. Il a été démontré que l'effet pharmacodynamique le plus significatif se produit au cours des deux premières heures d'exposition (C2) à des niveaux maximaux de CsA de 800 à 2285 mg/l, ce qui entraîne une inhibition de 70 à 96 % de la calcineurine et une suppression maximale de la libération d'IL-2 par Cellules T.

La pharmacocinétique de la cyclosporine (CsA) est très complexe et affectée par de nombreux facteurs tels que la démographie, les médicaments concomitants et le type de maladie primaire pour laquelle la transplantation a été indiquée. De plus, la complexité de la pharmacocinétique de la CsA augmente chez les patients gravement malades en phase aiguë post-transplantation en raison de la présence de plusieurs facteurs cliniques supplémentaires affectant simultanément le comportement in vivo de la CsA. Cela a fait très peu de recherches sur le comportement pharmacocinétique de la CsA dans la période post-transplantation aiguë.

Cette étude se concentrera sur la base des stratégies immunosuppressives actuelles chez les patients subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques à l'unité de greffe de moelle osseuse des hôpitaux universitaires d'Ain Shams et discutera de l'opportunité d'améliorer à la fois le suivi et l'administration de l'immunosuppression à médiation pharmacologique dans ce domaine. population de malades.

Bien qu'il soit déjà connu que l'effet clinique de la cyclosporine (CsA) dépend des niveaux de concentration atteints dans le sang, la meilleure voie de suivi thérapeutique de ce médicament n'est pas universellement acceptée. La mesure de la concentration du médicament. niveau dans le sang avant l'administration de la prochaine dose successive (C0) et le dosage du médicament sur la base de cette concentration de médicament, représente la voie la plus courante de suivi thérapeutique CsA. Récemment, il a été montré que le C0 n'est pas bien corrélé aux épisodes de rejet aigu et aux effets indésirables des médicaments.

De nombreuses études ont montré que la phase d'absorption, mais pas la phase d'élimination, est principalement significative pour l'efficacité de la cyclosporine (CsA) et que l'aire sous la courbe concentration-temps dans les 4 premières heures après l'administration du médicament (ASC0-4) reflète adéquatement la l'exposition de l'organisme au médicament et est bien corrélé aux événements cliniques. Il a également été démontré que sur tous les niveaux de concentration de médicament mesurés séparément à certains moments pendant la phase d'absorption ; le niveau de concentration du médicament déterminé 2 heures après l'administration (C2) correspond le mieux à l'aire sous la courbe concentration-temps dans les 4 premières heures après l'administration du médicament (ASC0-4).

Au cours des dernières années, des améliorations considérables ont été apportées aux stratégies immunosuppressives à médiation pharmacologique utilisées chez les receveurs de greffes d'organes solides. Cela s'est produit grâce à l'utilisation de méthodes plus précises de surveillance d'agents établis, principalement la cyclosporine (CsA), dont il a été démontré qu'ils réduisaient le risque de rejet de greffe dans le cadre d'une transplantation rénale et hépatique. Cette expérience suggère qu'il pourrait être possible d'appliquer les progrès réalisés dans le domaine de la transplantation d'organes solides aux receveurs de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.

Le niveau de concentration du médicament déterminé 2 heures après l'administration (C2) a été adopté pour les greffés rénaux, hépatiques et cardiaques car la concentration maximale de deux heures est bien corrélée avec l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) de 0 à 4 h après avoir donné le médicament et que cela prédit la survenue d'un rejet aigu et d'une néphrotoxicité.

Le niveau de concentration du médicament déterminé 2 heures après l'administration (C2) de surveillance est également associé à des avantages cliniques comme une réduction des rejets de greffe après une transplantation d'organe solide. Étonnamment, les données sur la pharmacocinétique et les niveaux cibles de C2 manquent chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). De plus, il n'y a pas de consensus sur la façon dont la ciclosporine (CsA) doit être administrée, certains centres donnant 1 ou 2 perfusions intermittentes et d'autres une perfusion continue de 24 h. Par conséquent, notre étude tentera de déterminer si l'administration de CsA à une dose quotidienne de 3 mg/kg/jour par voie intraveineuse (i.v.) en 2 h (perfusion courte) deux fois par jour permet d'atteindre des taux sanguins de C2 d'au moins 800 mg/l et si ce sera faisable et sûr ou non.