Hodnocení klinického výsledku krátké infuze cyklosporinu versus kontinuální infuze po alogenní transplantaci kmenových buněk

Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) je považována za kurativní léčbu u pacientů s hematologickými malignitami, jako je leukémie, myelodysplazie, lymfom a mnohočetný myelom. Avšak reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), jak ve své akutní, tak chronické formě, omezila přínosy alogenní HSCT významnou morbiditou a mortalitou.

Farmakologická suprese aloreaktivní imunitní reakce pocházející od dárce hraje ústřední roli při snižování morbidity a mortality reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), která zůstává hlavní příčinou toxicity po alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT).

Onemocnění štěpu proti hostiteli (GvHD) je stav, který se může objevit po alogenní transplantaci. U GvHD darovaná kostní dřeň nebo kmenové buňky periferní krve považují tělo příjemce za cizí a darované buňky/kostní dřeň tělo napadají. Existují dvě formy GvHD: akutní reakce štěpu proti hostiteli (aGvHD) a chronická reakce štěpu proti hostiteli (cGvHD). Jako příjemce alogenního transplantátu může pacient trpět některou z forem GvHD, oběma formami nebo žádnou.

Akutní GvHD, která je výsledkem interakce dárcovských T lymfocytů s antigeny příjemce, se vyskytuje přibližně u 30–60 % pacientů po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Zároveň se ukázalo, že intenzita potransplantační imunosuprese je jedním z nejdůležitějších determinantů rizika relapsu svým vlivem na potenci imunologicky zprostředkovaného efektu štěpu proti leukémii (GVL).

Z celé řady dostupných imunosupresiv je cyklosporin A (CsA) nejrozsáhleji používaným lékem k prevenci nebo léčbě reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) u příjemců transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) od svého zavedení v 70. letech 20. století. Bylo prokázáno, že CsA je účinný při prevenci a kontrole akutní a chronické GvHD.

Cyklosporin je imunosupresivní látka, metabolit extrahovaný z houby Tolypocladium. Je to silný supresor imunitního systému, zejména T-lymfocytů. Cyklosporin se váže na intracelulární receptor cyklofilin, následně inhibuje produkci cytokinů, včetně interleukinu-2 a 4, tumor nekrotizujícího faktoru-alfa a interferonu-gama, což vede k narušení normální aktivace lymfoidních buněk.

K imunosupresi mohou přispívat i jiné mechanismy. Cyklosporin je fázově specifický pro buněčný cyklus; lymfocyty ve fázi G0 nebo G1 buněčného cyklu jsou specificky a reverzibilně inhibovány. Byly také prokázány přímé cytotoxické účinky na T- a B-lymfocyty.

Cyklosporin (CsA) působí spíše v závislosti na koncentraci než v závislosti na čase. Bylo prokázáno, že nejvýznamnější farmakodynamický účinek nastává během prvních dvou hodin expozice (C2) při maximálních hladinách CsA 800-2285 mg/l, což vede k 70-96% inhibici kalcineurinu a maximálnímu potlačení uvolňování IL-2 z T buňky.

Farmakokinetika cyklosporinu (CsA) je velmi složitá a ovlivněná mnoha faktory, jako je demografie, souběžná medikace a typ primárního onemocnění, pro které byla transplantace indikována. Kromě toho se komplexnost farmakokinetiky CsA zvyšuje u kriticky nemocných pacientů v akutní potransplantační fázi kvůli přítomnosti dalších několika klinických faktorů, které současně ovlivňují chování CsA in vivo. To učinilo velmi málo výzkumu zkoumajícího farmakokinetické chování CsA v akutním posttransplantačním období.

Tato studie se zaměří na základy současných imunosupresivních strategií u pacientů podstupujících alogenní transplantaci krvetvorných buněk na transplantační jednotce kostní dřeně v univerzitních nemocnicích Ain Shams a pojedná o tom, zda existuje prostor pro zlepšení monitorování i podávání farmakologicky zprostředkované imunosuprese v této oblasti. populace pacientů.

Přestože je již známo, že klinický účinek cyklosporinu (CsA) závisí na dosažených hladinách koncentrace v krvi, nejlepší způsob terapeutického monitorování tohoto léku není všeobecně přijímán. Měření koncentrace léčiva. hladina v krvi před podáním další následné dávky (C0) a dávkování léku na základě této koncentrace léku, představuje běžnější způsob terapeutického monitorování CsA. Nedávno se ukázalo, že C0 nekoreluje dobře s epizodami akutní rejekce a také nežádoucími účinky léků.

Mnohé studie prokázaly, že pro účinnost cyklosporinu (CsA) je primárně významná absorpce, nikoli však eliminační fáze a že plocha pod křivkou koncentrace-čas v prvních 4 hodinách po podání léku (AUC0-4) adekvátně odráží expozice organismu léku a dobře koreluje s klinickými událostmi. Bylo také ukázáno, že ze všech koncentrací léčiva byly odděleně měřeny hladiny v určitých časových okamžicích během absorpční fáze; hladina koncentrace léčiva stanovená 2 hodiny po podání (C2) nejlépe koreluje s plochou pod křivkou koncentrace-čas v prvních 4 hodinách po podání léčiva (AUC0-4).

V posledních několika letech došlo ke značnému zdokonalení ve farmakologicky zprostředkovaných imunosupresivních strategiích používaných u příjemců transplantací solidních orgánů. Došlo k tomu díky použití přesnějších metod monitorování zavedených látek, především cyklosporinu (CsA), u nichž bylo prokázáno, že snižují riziko rejekce štěpu při transplantaci ledvin i jater. Tyto zkušenosti naznačují, že může existovat prostor pro převedení pokroku, kterého bylo dosaženo v oblasti transplantace pevných orgánů, na příjemce alogenních hematopoetických kmenových buněk.

Hladina koncentrace léku stanovená 2 hodiny po podání (C2) byla přijata pro příjemce po transplantaci ledvin, jater a srdce, protože dvouhodinová maximální koncentrace dobře koreluje s plochou pod křivkou koncentrace-čas (AUC) od 0 do 4 hodin po podání léku a že to předpovídá výskyt akutní rejekce a nefrotoxicity.

Hladina koncentrace léčiva stanovená 2 hodiny po podání (C2) monitorování je také spojena s klinickými přínosy, jako je snížení rejekcí štěpu po transplantaci pevných orgánů. Je úžasné, že u pacientů s transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) chybí údaje o farmakokinetice a cílových hladinách C2. Navíc neexistuje konsenzus o tom, jak by měl být cyklosporin (CsA) podáván v některých centrech poskytujících 1 nebo 2 intermitentní infuze a jiná kontinuální 24hodinovou infuzi. Naše studie se tedy pokusí zjistit, zda podávání CsA v denní dávce 3 mg/kg/den intravenózně (i.v.) během 2 hodin (krátká infuze) dvakrát denně dosáhne hladiny C2 v krvi alespoň 800 mg/l a zda bude to proveditelné a bezpečné, nebo ne.