Syklosporiinin lyhyen infuusion kliinisen tuloksen ja jatkuvan infuusion välisen allogeenisen kantasolusiirron jälkeisen tuloksen arviointi

Allogeenistä hematopoieettista kantasolusiirtoa (HSCT) pidetään parantavana hoitona potilaille, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, kuten leukemia, myelodysplasia, lymfooma ja multippeli myelooma. Kuitenkin graft versus-host -sairaus (GvHD) sekä akuuteissa että kroonisissa muodoissaan on rajoittanut allogeenisen HSCT:n etuja merkittävällä sairastuvuuden ja kuolleisuuden vuoksi.

Luovuttajaperäisen alloreaktiivisen immuunivasteen farmakologisella suppressiolla on ollut keskeinen rooli siirrettä vastaan ​​isäntätaudissa (GvHD), joka on edelleen tärkein toksisuuden aiheuttaja allogeenisen kantasolusiirron (SCT) jälkeen, sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämisessä.

GvHD-sairaus (GvHD) on tila, joka saattaa ilmetä allogeenisen siirron jälkeen. GvHD:ssä luovutettu luuydin tai perifeerisen veren kantasolut pitävät vastaanottajan kehoa vieraana, ja luovutetut solut/luuydin hyökkäävät kehoon. GvHD:tä on kaksi muotoa: akuutti käänteishyljintäsairaus (aGvHD) ja krooninen käänteishyljintäsairaus (cGvHD). Allogeenisenä siirteen vastaanottajana potilas voi kokea jommankumman GvHD:n muodon, molemmat muodot tai ei kumpaakaan.

Akuuttia GvHD:tä, joka johtuu luovuttajan T-lymfosyyttien vuorovaikutuksesta vastaanottajan antigeenien kanssa, esiintyy noin 30–60 %:lla potilaista allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen. Samalla on käynyt selväksi, että siirroksen jälkeisen immunosuppression intensiteetti on yksi tärkeimmistä uusiutumisriskin tekijöistä, koska se vaikuttaa immunologisesti välittävän graft-versus leukemia (GVL) -vaikutuksen tehokkuuteen.

Saatavilla olevien immunosuppressanttien joukossa syklosporiini A (CsA) on ollut laajimmin käytetty lääke graft-versus-host -taudin (GvHD) ehkäisyyn tai hoitoon hematopoieettisten kantasolujen siirron (HSCT) saajilla sen käyttöönotosta 1970-luvulla lähtien. On osoitettu, että CsA on tehokas akuutin ja kroonisen GvHD:n ehkäisyssä ja hallinnassa.

Syklosporiini on immunosuppressiivinen aine, Tolypocladium-sienestä uutettu metaboliitti. Se on immuunijärjestelmän, erityisesti T-lymfosyyttien, voimakas suppressori. Syklosporiini sitoutuu solunsisäiseen syklofiliinireseptoriin ja estää sen jälkeen sytokiinien tuotantoa, mukaan lukien interleukiini-2 ja 4, tuumorinekroositekijä-alfa ja interferoni-gamma, mikä johtaa normaalin lymfoidisolujen aktivaation heikkenemiseen.

Muut mekanismit voivat edistää immunosuppressiota. Syklosporiini on solusyklin vaihespesifinen; lymfosyytit solusyklin G0- tai G1-vaiheessa estyvät spesifisesti ja palautuvasti. Suorat sytotoksiset vaikutukset T- ja B-lymfosyytteihin on myös osoitettu.

Syklosporiini (CsA) toimii pitoisuudesta riippuvaisesti eikä ajasta riippuvaisesti. On osoitettu, että merkittävin farmakodynaaminen vaikutus ilmenee kahden ensimmäisen tunnin aikana altistumisesta (C2) CsA-huipputasoilla 800-2285 mg/l, mikä johtaa 70-96-prosenttiseen kalsineuriinin estoon ja maksimaaliseen IL-2:n vapautumisen suppressioon T-solut.

Siklosporiinin (CsA) farmakokinetiikka on erittäin monimutkainen, ja siihen vaikuttavat monet tekijät, kuten väestötiedot, samanaikaiset lääkkeet ja primaarisen sairauden tyyppi, johon elinsiirto oli tarkoitettu. Lisäksi CsA:n farmakokinetiikan monimutkaisuus lisääntyy kriittisesti sairailla potilailla akuutissa transplantaation jälkeisessä vaiheessa, koska läsnä on useita muita kliinisiä tekijöitä, jotka vaikuttavat samanaikaisesti CsA:n in vivo -käyttäytymiseen. Tämä teki hyvin vähän tutkimusta, jossa tutkittiin CsA:n farmakokineettistä käyttäytymistä akuutissa transplantaation jälkeisessä jaksossa.

Tässä tutkimuksessa keskitytään nykyisten immunosuppressiivisten strategioiden perustaan ​​potilailla, joille tehdään allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto Ain Shamsin yliopistollisten sairaaloiden luuytimensiirtoyksikössä, ja keskustellaan siitä, onko tässä parantamisen varaa sekä farmakologisesti välitetyn immunosuppression seurannassa että toimituksessa. potilaiden populaatio.

Vaikka on jo tiedetty, että syklosporiinin (CsA) kliininen vaikutus riippuu saavutetuista pitoisuuksista veressä, tämän lääkkeen parasta terapeuttista seurantaa ei ole yleisesti hyväksytty. Lääkepitoisuuden mittaus. Veren taso ennen seuraavan peräkkäisen annoksen (C0) antamista ja lääkkeen annostelu tämän lääkepitoisuuden perusteella edustaa yleisempää tapaa CsA:n terapeuttiseen seurantaan. Äskettäin on osoitettu, että C0 ei korreloi hyvin akuutin hylkimisreaktion ja ei-toivottujen lääkevaikutusten kanssa.

Monet tutkimukset osoittivat, että imeytyminen, mutta ei eliminaatiovaihe, on ensisijaisesti merkittävä syklosporiinin (CsA) tehokkuudelle ja että pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala ensimmäisten 4 tunnin aikana lääkkeen annon jälkeen (AUC0-4) heijastaa riittävästi elimistön altistuminen lääkkeelle ja korreloi hyvin kliinisten tapahtumien kanssa. Osoitettiin myös, että kaikista lääkeainepitoisuuksista mitattiin erikseen joinakin aikoina imeytymisvaiheen aikana; 2 tuntia annon jälkeen määritetty lääkepitoisuustaso (C2) korreloi parhaiten pitoisuus-aikakäyrän alla olevan alueen kanssa ensimmäisten 4 tunnin aikana lääkkeen annon jälkeen (AUC0-4).

Muutaman viime vuoden aikana kiinteiden elinsiirtojen vastaanottajilla käytetyissä farmakologisesti välitetyissä immunosuppressiivisissa strategioissa on tapahtunut huomattavaa parannusta. Tämä on tapahtunut käyttämällä tarkempia menetelmiä vakiintuneiden aineiden, pääasiassa syklosporiinin (CsA) seurantaan. Niiden on osoitettu vähentävän siirteen hylkimisreaktion riskiä sekä munuais- että maksansiirron yhteydessä. Tämä kokemus viittaa siihen, että kiinteiden elinsiirtojen alalla saavutettuja edistysaskeleita voi olla mahdollista siirtää allogeenisten hematopoieettisten kantasolujen vastaanottajille.

Lääkekonsentraatiotaso, joka on määritetty 2 tuntia annon jälkeen (C2) on otettu käyttöön munuaisen, maksan ja sydämensiirron saajille, koska kahden tunnin huippupitoisuus korreloi hyvin pitoisuus-aikakäyrän alla olevan alueen (AUC) kanssa 0–4 tuntia. lääkkeen antamisen jälkeen ja että tämä ennustaa akuutin hylkimisreaktion ja munuaistoksisuuden esiintymisen.

Lääkekonsentraatiotaso, joka määritetään 2 tuntia annon jälkeen (C2), liittyy myös kliiniseen hyötyyn, koska se vähentää siirteen hylkimisreaktioita kiinteän elinsiirron jälkeen. Hämmästyttävää kyllä, tiedot farmakokinetiikasta ja tavoite-C2-tasoista puuttuvat hematopoieettisten kantasolujen siirtopotilailla (HSCT). Lisäksi ei ole yksimielisyyttä siitä, kuinka syklosporiinia (CsA) tulisi antaa, kun jotkut keskukset antavat 1 tai 2 jaksoittaista infuusiota ja toiset jatkuvat 24 tunnin infuusion. Tästä syystä tutkimuksemme yrittää selvittää, saavuttaako CsA:n 3 mg/kg/vrk vuorokausiannos suonensisäisesti (i.v.) kahdessa tunnissa (lyhyt infuusio) kahdesti vuorokaudessa vähintään 800 mg/l:n C2-tasot. se on mahdollista ja turvallista tai ei.