A ciklosporin rövid infúzió klinikai eredményének értékelése az allogén őssejt-transzplantáció utáni folyamatos infúzióval szemben

Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációt (HSCT) a hematológiai rosszindulatú daganatokban, például leukémiában, myelodysplasiában, limfómában és myeloma multiplexben szenvedő betegek gyógyító kezelésének tekintik. Azonban a graft versus-host betegség (GvHD) mind akut, mind krónikus formáiban jelentős morbiditás és mortalitás miatt korlátozta az allogén HSCT előnyeit.

A donor eredetű alloreaktív immunválasz farmakológiai elnyomása központi szerepet játszott a graft-versus-host betegség (GvHD) morbiditásának és mortalitásának csökkentésében, amely továbbra is a toxicitás fő oka az allogén őssejt-transzplantáció (SCT) után.

A graft versus host betegség (GvHD) olyan állapot, amely allogén transzplantációt követően fordulhat elő. GvHD esetén az adományozott csontvelő vagy a perifériás vér őssejtek idegennek tekintik a recipiens testét, és az adományozott sejtek/csontvelő megtámadja a szervezetet. A GvHD-nak két formája van: akut graft versus host betegség (aGvHD) és krónikus graft versus host betegség (cGvHD). Allogén transzplantációs recipiensként a beteg a GvHD bármelyik formáját tapasztalhatja, mindkét formát, vagy egyiket sem.

Az akut GvHD, amely a donor T-limfocitáinak és a recipiens antigénjeinek kölcsönhatásából ered, a betegek körülbelül 30-60%-ában fordul elő allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) után. Ugyanakkor világossá vált, hogy a transzplantáció utáni immunszuppresszió intenzitása a relapszus kockázatának egyik legfontosabb meghatározója az immunológiailag közvetített graft-versus leukemia (GVL) hatás erején keresztül.

A különféle elérhető immunszuppresszánsok közül a ciklosporin A (CsA) az 1970-es években történt bevezetése óta a legszélesebb körben alkalmazott gyógyszer a graft versus-host betegség (GvHD) megelőzésére vagy kezelésére hematopoietikus őssejt-transzplantált (HSCT) recipienseknél. Kimutatták, hogy a CsA hatékony az akut és krónikus GvHD megelőzésében és szabályozásában.

A ciklosporin egy immunszuppresszív szer, a Tolypocladium gombából kivont metabolit. Az immunrendszer, különösen a T-limfociták erős szuppresszora. A ciklosporin az intracelluláris receptor ciklofilinhez kötődik, ezt követően gátolja a citokintermelést, beleértve az interleukin-2-t és 4-et, a tumornekrózis faktor-alfát és az interferon-gamma-t, ami a normál limfoid sejtaktiváció károsodásához vezet.

Más mechanizmusok is hozzájárulhatnak az immunszuppresszióhoz. A ciklosporin sejtciklus-fázis-specifikus; A sejtciklus G0 vagy G1 fázisában lévő limfociták specifikusan és reverzibilisen gátolnak. A T- és B-limfocitákra gyakorolt ​​közvetlen citotoxikus hatást is kimutatták.

A ciklosporin (CsA) inkább koncentrációfüggő, semmint időfüggő módon hat. Kimutatták, hogy a legjelentősebb farmakodinámiás hatás az expozíció első két órájában (C2) jelentkezik a 800-2285 mg/l CsA csúcsszinten, ami 70-96%-os kalcineurin-gátlást és az IL-2 felszabadulás maximális elnyomását eredményezi. T-sejtek.

A ciklosporin (CsA) farmakokinetikája rendkívül összetett, és számos tényező befolyásolja, mint például a demográfia, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és az elsődleges betegség típusa, amelyre a transzplantáció javallott. Ezenkívül a CsA farmakokinetikájának összetettsége növekszik az akut poszttranszplantációs fázisban lévő, kritikus állapotú betegekben, mivel több további klinikai tényező is jelen van, amelyek egyidejűleg befolyásolják a CsA in vivo viselkedését. Ez nagyon kevés kutatást eredményezett a CsA farmakokinetikai viselkedésének vizsgálatára az akut poszttranszplantációs időszakban.

Ez a tanulmány az Ain Shams egyetemi kórházak csontvelő-transzplantációs osztályán allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción áteső betegek jelenlegi immunszuppresszív stratégiáinak alapjaira fog összpontosítani, és megvitatja, hogy van-e lehetőség a farmakológiailag közvetített immunszuppresszió monitorozásának és megvalósításának javítására. betegek populációja.

Bár már ismert volt, hogy a ciklosporin (CsA) klinikai hatása a vérben elért koncentrációszinttől függ, a gyógyszer terápiás monitorozásának legjobb módja nem általánosan elfogadott. A gyógyszerkoncentráció mérése. a következő egymást követő dózis beadása előtti vérszint (C0) és a gyógyszer e gyógyszerkoncentráció alapján történő adagolása jelenti a CsA terápiás monitorozás elterjedtebb módját. A közelmúltban kimutatták, hogy a C0 nem korrelál jól az akut kilökődés epizódjaival és a nemkívánatos gyógyszerhatásokkal sem.

Számos tanulmány kimutatta, hogy a ciklosporin (CsA) hatékonysága szempontjából elsősorban a felszívódás, de nem az eliminációs fázis jelentős, és a koncentráció-idő görbe alatti terület a gyógyszer beadását követő első 4 órában (AUC0-4) megfelelően tükrözi a a szervezet gyógyszernek való kitettsége, és jól korrelál a klinikai eseményekkel. Kimutatták azt is, hogy az összes gyógyszerkoncentráció szintjei közül a felszívódási fázisban bizonyos időpontokban külön-külön mértek; a beadás után 2 órával meghatározott gyógyszerkoncentráció szint (C2) korrelál a legjobban a koncentráció-idő görbe alatti területtel a gyógyszer beadását követő első 4 órában (AUC0-4).

Az elmúlt néhány évben jelentős finomítások mentek végbe a szilárd szervátültetések recipienseinél alkalmazott farmakológiailag közvetített immunszuppresszív stratégiákban. Ez a bevált szerek, elsősorban a ciklosporin (CsA) precízebb monitorozási módszereinek alkalmazásával történt, amelyekről kimutatták, hogy csökkentik a graft kilökődésének kockázatát vese- és májátültetés esetén egyaránt. Ezek a tapasztalatok azt sugallják, hogy a szilárd szervátültetés terén elért előrelépések átültethetők az allogén hematopoietikus őssejtek recipienseire.

A beadás után 2 órával meghatározott gyógyszerkoncentráció-szintet (C2) a vese-, máj- és szívtranszplantált betegeknél alkalmazták, mivel a két órás csúcskoncentráció jól korrelál a koncentráció-idő görbe alatti területtel (AUC) 0 és 4 óra között. a gyógyszer beadása után, és ez előrevetíti az akut kilökődés és nefrotoxicitás előfordulását.

A beadás után 2 órával meghatározott gyógyszerkoncentráció-szint (C2) klinikai előnyökkel is jár, mint a graft kilökődésének csökkentése szilárd szervátültetés után. Meglepő módon a hematopoietikus őssejt-transzplantációban (HSCT) szenvedő betegeknél hiányoznak a farmakokinetikára és a cél C2-szintekre vonatkozó adatok. Ezen túlmenően nincs konszenzus a ciklosporin (CsA) beadásának módjáról úgy, hogy egyes központok 1 vagy 2 szakaszos infúziót adnak, míg mások folyamatos, 24 órás infúziót adnak. Ezért vizsgálatunk megpróbálja meghatározni, hogy a CsA napi 3 mg/ttkg/nap dózisú intravénás (i.v.) 2 órán belüli (rövid infúzió) napi kétszeri beadásával eléri-e a legalább 800 mg/l C2 vérszintet, és hogy vajon megvalósítható és biztonságos lesz vagy sem.