Avaliação do resultado clínico da infusão curta de ciclosporina versus infusão contínua pós-transplante de células-tronco alogênicas

O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é considerado um tratamento curativo para pacientes com neoplasias hematológicas como leucemia, mielodisplasia, linfoma e mieloma múltiplo. No entanto, a doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD), tanto em suas formas agudas quanto crônicas, limitou os benefícios do TCTH alogênico por morbidade e mortalidade significativas.

A supressão farmacológica da resposta imune alorreativa derivada do doador desempenhou um papel central na redução da morbidade e mortalidade da doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD), que continua sendo a principal causa de toxicidade após o transplante alogênico de células-tronco (SCT).

A doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) é uma condição que pode ocorrer após um transplante alogênico. Na GvHD, a medula óssea doada ou as células-tronco do sangue periférico veem o corpo do receptor como estranho e as células/medula óssea doadas atacam o corpo. Existem duas formas de GvHD: doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (aGvHD) e doença crônica do enxerto contra o hospedeiro (cGvHD). Como um receptor de transplante alogênico, o paciente pode experimentar qualquer uma das formas de GvHD, ambas as formas ou nenhuma.

O GvHD agudo, que resulta da interação dos linfócitos T do doador com os antígenos do receptor, ocorre em aproximadamente 30% a 60% dos pacientes após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT). Ao mesmo tempo, ficou claro que a intensidade da imunossupressão pós-transplante é um dos determinantes mais importantes do risco de recaída por meio de seu impacto na potência de um efeito enxerto versus leucemia (GVL) imunologicamente mediado.

Entre a variedade de imunossupressores disponíveis, a ciclosporina A (CsA) tem sido a droga mais amplamente utilizada para prevenir ou tratar a doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) em receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), desde sua introdução na década de 1970. Foi demonstrado que a CsA é eficaz na prevenção e controle da GvHD aguda e crônica.

A ciclosporina é um agente imunossupressor, um metabólito extraído do fungo Tolypocladium. É um potente supressor do sistema imunológico, particularmente dos linfócitos T. A ciclosporina se liga ao receptor intracelular da ciclofilina, subsequentemente inibindo a produção de citocinas, incluindo interleucina-2 e 4, fator de necrose tumoral alfa e interferon-gama, o que leva ao comprometimento da ativação normal das células linfóides.

Outros mecanismos podem contribuir para a imunossupressão. A ciclosporina é específica da fase do ciclo celular; os linfócitos na fase G0 ou G1 do ciclo celular são específica e reversivelmente inibidos. Efeitos citotóxicos diretos nos linfócitos T e B também foram demonstrados.

A ciclosporina (CsA) age de forma dependente da concentração e não dependente do tempo. Foi demonstrado que o efeito farmacodinâmico mais significativo ocorre nas primeiras duas horas de exposição (C2) em níveis de pico de CsA de 800-2285 mg/l, o que resulta em 70-96% de inibição da calcineurina e supressão máxima da liberação de IL-2 de células T.

A farmacocinética da ciclosporina (CsA) é altamente complexa e afetada por muitos fatores, como demografia, medicamentos concomitantes e tipo de doença primária para a qual o transplante foi indicado. Além disso, a complexidade da farmacocinética da CsA está aumentando em pacientes críticos na fase aguda pós-transplante devido à presença de vários fatores clínicos adicionais que afetam simultaneamente o comportamento in vivo da CsA. Isso fez com que poucas pesquisas investigassem o comportamento farmacocinético da CsA no período pós-transplante agudo.

Este estudo se concentrará na base das estratégias imunossupressoras atuais em pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas na unidade de transplante de medula óssea nos hospitais universitários de Ain Shams e discutirá se há espaço para melhorar o monitoramento e a administração da imunossupressão mediada farmacologicamente neste população de pacientes.

Embora já se saiba que o efeito clínico da ciclosporina (CsA) depende dos níveis de concentração atingidos no sangue, a melhor forma de monitorização terapêutica dessa droga não é universalmente aceita. A medição da concentração da droga. nível no sangue antes da administração da próxima dose sucessiva (C0) e a dosagem da droga com base nessa concentração da droga, representa a forma mais comum de monitoramento terapêutico da CsA. Recentemente, foi demonstrado que o C0 não se correlaciona bem com os episódios de rejeição aguda e também com os efeitos indesejáveis ​​das drogas.

Muitos estudos mostraram que a absorção, mas não a fase de eliminação, é primariamente significativa para a eficácia da ciclosporina (CsA) e que a área sob a curva concentração-tempo nas primeiras 4 horas após a administração da droga (AUC0-4) reflete adequadamente a exposição do organismo à droga e correlaciona-se bem com eventos clínicos. Também foi demonstrado que de todos os níveis de concentração de droga medidos separadamente em alguns pontos do tempo durante a fase de absorção; o nível de concentração do fármaco determinado 2 horas após a administração (C2) é o que melhor se correlaciona com a área sob a curva concentração-tempo nas primeiras 4 horas após a administração do fármaco (AUC0-4).

Nos últimos anos, ocorreu um refinamento considerável nas estratégias imunossupressoras mediadas farmacologicamente utilizadas em receptores de transplantes de órgãos sólidos. Isso ocorreu por meio do uso de métodos mais precisos de monitoramento de agentes estabelecidos, principalmente a ciclosporina (CsA), que demonstrou reduzir o risco de rejeição do enxerto no cenário de transplante renal e hepático. Esta experiência sugere que pode haver espaço para traduzir os avanços que foram feitos no campo do transplante de órgãos sólidos para receptores de células-tronco hematopoiéticas alogênicas.

O nível de concentração do fármaco determinado 2 horas após a administração (C2) foi adotado para receptores de transplante renal, hepático e cardíaco, pois o pico de concentração de duas horas se correlaciona bem com a área sob a curva concentração-tempo (AUC) de 0 a 4 h após a administração do medicamento e que isso prediz a ocorrência de rejeição aguda e nefrotoxicidade.

O monitoramento do nível de concentração da droga determinado 2 horas após a administração (C2) também está associado a benefícios clínicos como redução de rejeições de enxertos após transplante de órgãos sólidos. Surpreendentemente, faltam dados sobre farmacocinética e níveis-alvo de C2 em pacientes com transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT). Além disso, não há consenso sobre como a ciclosporina (CsA) deve ser administrada com alguns centros dando 1 ou 2 infusões intermitentes e outros infusão contínua de 24 horas. Portanto, nosso estudo tentará determinar se a administração de CsA em uma dose diária de 3 mg/kg/dia por via intravenosa (i.v.) em 2 horas (infusão curta) duas vezes ao dia alcançará níveis sanguíneos de C2 de pelo menos 800 mg/l e se será viável e seguro ou não.