同种异体干细胞移植后环孢菌素短期输注与连续输注的临床结果评价

同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 被认为是治疗血液系统恶性肿瘤（如白血病、骨髓增生异常、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）患者的一种治疗方法。 然而，急性和慢性形式的移植物抗宿主病 (GvHD) 通过显着的发病率和死亡率限制了同种异体 HSCT 的益处。

供体来源的同种异体反应性免疫反应的药理学抑制在降低移植物抗宿主病 (GvHD) 的发病率和死亡率方面发挥了核心作用，这仍然是同种异体干细胞移植 (SCT) 后毒性的主要原因。

移植物抗宿主病 (GvHD) 是同种异体移植后可能发生的一种病症。在 GvHD 中，捐赠的骨髓或外周血干细胞将接受者的身体视为异物，并且捐赠的细胞/骨髓攻击身体。 GvHD 有两种形式：急性移植物抗宿主病 (aGvHD) 和慢性移植物抗宿主病 (cGvHD)。 作为同种异体移植接受者，患者可能会经历任何一种 GvHD，两种形式，或两者都没有。

急性 GvHD 是由供体 T 淋巴细胞与受体抗原相互作用引起的，发生在异基因造血干细胞移植 (HSCT) 后约 30%-60% 的患者中。 同时，移植后免疫抑制的强度通过影响免疫介导的移植物抗白血病 (GVL) 效应的效力而成为复发风险最重要的决定因素之一，这一点已经很明显。

在可用的各种免疫抑制剂中，自 1970 年代推出以来，环孢菌素 A (CsA) 一直是预防或治疗造血干细胞移植 (HSCT) 受者移植物抗宿主病 (GvHD) 的最广泛使用的药物。 已经表明，CsA 可有效预防和控制急性和慢性 GvHD。

Cyclosporine 是一种免疫抑制剂，是一种从真菌 Tolypocladium 中提取的代谢物。 它是免疫系统的有效抑制剂，尤其是 T 淋巴细胞。 环孢菌素与细胞内受体亲环蛋白结合，随后抑制细胞因子的产生，包括白细胞介素 2 和 4、肿瘤坏死因子-α 和干扰素-γ，从而导致正常淋巴样细胞活化受损。

其他机制可能有助于免疫抑制。 环孢菌素是细胞周期阶段特异性的；细胞周期的 G0 或 G1 期淋巴细胞受到特异性和可逆性抑制。 还证实了对 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的直接细胞毒性作用。

环孢菌素 (CsA) 以浓度依赖性而非时间依赖性方式起作用。 已经表明，最显着的药效学效应发生在暴露 (C2) 的前两小时内，峰值 CsA 水平为 800-2285 mg/l，这导致 70-96% 的神经钙蛋白抑制和 IL-2 释放的最大抑制T 细胞。

环孢菌素 (CsA) 的药代动力学非常复杂，并受到许多因素的影响，例如人口统计学、并发药物治疗和需要移植的原发疾病类型。 此外，由于同时影响 CsA 体内行为的其他几个临床因素的存在，CsA 药代动力学的复杂性在移植后急性期的危重患者中增加。 这使得研究 CsA 在移植后急性期的药代动力学行为的研究非常少。

本研究将重点关注在 Ain Shams 大学医院骨髓移植科接受同种异体造血干细胞移植的患者当前免疫抑制策略的基础，并讨论是否有改进药物介导免疫抑制监测和实施的空间患者群体。

尽管已经知道环孢菌素 (CsA) 的临床效果取决于血液中达到的浓度水平，但对该药物进行治疗监测的最佳方法并未得到普遍接受。 药物浓度的测定。 在给予下一个连续剂量 (C0) 和基于该药物浓度给药之前血液中的 CsA 水平代表了 CsA 治疗监测的更常见方式。 最近，已经表明 C0 与急性排斥的发作以及不良药物作用没有很好的相关性。

许多研究表明，吸收阶段而非消除阶段对环孢菌素 (CsA) 的有效性具有重要意义，并且给药后前 4 小时的浓度-时间曲线下面积 (AUC0-4) 充分反映了有机体暴露于药物并与临床事件密切相关。 还表明，在吸收阶段的某些时间点单独测量的所有药物浓度水平；给药后 2 小时测定的药物浓度水平 (C2) 与给药后前 4 小时浓度-时间曲线下面积 (AUC0-4) 的相关性最好。

在过去的几年中，在实体器官移植接受者中使用的药理学介导的免疫抑制策略发生了相当大的改进。 这是通过使用更精确的方法来监测既定药物（主要是环孢菌素 (CsA)）来实现的，这些药物已被证明可以降低肾移植和肝移植中移植物排斥的风险。 这一经验表明，可能存在将实体器官移植领域取得的进展转化为同种异体造血干细胞接受者的空间。

肾脏、肝脏和心脏移植受者采用给药后 2 小时（C2）监测确定的药物浓度水平，因为两小时的峰值浓度与 0 至 4 小时的浓度-时间曲线下面积（AUC）密切相关给予药物后，这预示着急性排斥反应和肾毒性的发生。

给药后 2 小时确定的药物浓度水平 (C2) 监测也与临床益处相关，因为实体器官移植后移植物排斥反应减少。 令人惊讶的是，造血干细胞移植 (HSCT) 患者缺乏药代动力学和目标 C2 水平的数据。 此外，对于环孢菌素 (CsA) 的给药方式，一些中心给予 1 或 2 次间歇输注，而其他中心给予 24 小时连续输注，目前还没有达成共识。 因此，我们的研究将尝试确定以 3 mg/kg/天的日剂量静脉内 (i.v.) 每天两次在 2 小时内（短时间输注）给予 CsA 是否会达到至少 800 mg/l 的 C2 血液水平，以及是否这将是可行和安全的。