Evaluering af det kliniske resultat af cyklosporin kort infusion versus kontinuerlig infusion efter allogen stamcelletransplantation

Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) betragtes som en helbredende behandling for patienter med hæmatologiske maligniteter som leukæmi, myelodysplasi, lymfom og myelomatose. Imidlertid har graft-versus-host-sygdom (GvHD) både i dens akutte og kroniske former begrænset fordelene ved allogen HSCT ved betydelig morbiditet og dødelighed.

Farmakologisk undertrykkelse af det donorafledte alloreaktive immunrespons har spillet en central rolle i reduktionen af ​​morbiditeten og dødeligheden af ​​graft-versus-host-sygdom (GvHD), som fortsat er hovedårsagen til toksicitet efter allogen stamcelletransplantation (SCT).

Graft versus host disease (GvHD) er en tilstand, der kan opstå efter en allogen transplantation. I GvHD ser de donerede knoglemarv eller perifere blodstamceller modtagerens krop som fremmed, og de donerede celler/knoglemarven angriber kroppen. Der er to former for GvHD: Akut graft versus host sygdom (aGvHD) og kronisk graft versus host sygdom (cGvHD). Som en allogen transplantationsmodtager kan patienten opleve enten form for GvHD, begge former eller ingen af ​​dem.

Akut GvHD, som er resultatet af en interaktion af donor T-lymfocytter med modtagerens antigener, forekommer hos ca. 30%-60% af patienterne efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). Samtidig er det blevet klart, at intensiteten af ​​post-transplantations immunsuppression er en af ​​de vigtigste determinanter for tilbagefaldsrisiko gennem dens indvirkning på styrken af ​​en immunologisk medieret graft-versus leukæmi (GVL) effekt.

Blandt de mange forskellige tilgængelige immunsuppressiva har cyclosporin A (CsA) været det mest udbredte lægemiddel til at forebygge eller behandle graft-versus-host-sygdom (GvHD) hos modtagere af hæmatopoietiske stamcelletransplantationer (HSCT), siden det blev introduceret i 1970'erne. Det har vist sig, at CsA er effektivt til at forebygge og kontrollere akut og kronisk GvHD.

Cyclosporin er et immunsuppressivt middel, en metabolit ekstraheret fra svampen Tolypokladium. Det er en potent suppressor af immunsystemet, især T-lymfocytter. Cyclosporin binder til den intracellulære receptor cyclophilin og hæmmer efterfølgende cytokinproduktionen, herunder interleukin-2 og 4, tumornekrosefaktor-alfa og interferon-gamma, hvilket fører til svækkelse af normal lymfoid celleaktivering.

Andre mekanismer kan bidrage til immunsuppression. Cyclosporin er cellecyklusfasespecifik; lymfocytter i G0- eller G1-fasen af ​​cellecyklussen er specifikt og reversibelt hæmmet. Direkte cytotoksiske virkninger på T- og B-lymfocytter er også blevet påvist.

Cyclosporinen (CsA) virker på en koncentrationsafhængig snarere end en tidsafhængig måde. Det er blevet vist, at den mest signifikante farmakodynamiske effekt opstår inden for de første to timer af eksponeringen (C2) ved maksimale CsA-niveauer på 800-2285 mg/l, hvilket resulterer i 70-96% calcineurinhæmning og maksimal suppression af IL-2-frigivelse fra T-celler.

Farmakokinetik af cyclosporin (CsA) er meget kompleks og påvirket af mange faktorer som demografi, samtidig medicin og type primær sygdom, for hvilken transplantation var indiceret. Desuden er kompleksiteten af ​​CsA-farmakokinetikken stigende hos kritisk syge patienter i akut post-transplantationsfase på grund af tilstedeværelsen af ​​yderligere flere kliniske faktorer, der samtidigt påvirker CsA's in vivo-adfærd. Dette gjorde meget lidt forskning, der undersøgte den farmakokinetiske adfærd af CsA i akut post-transplantationsperiode.

Denne undersøgelse vil fokusere på grundlaget for nuværende immunsuppressive strategier hos patienter, der gennemgår allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation på knoglemarvstransplantationsenheden på Ain Shams universitetshospitaler og diskutere, om der er plads til at forbedre både overvågningen og leveringen af ​​farmakologisk medieret immunsuppression i denne undersøgelse. population af patienter.

Selvom det allerede har været kendt, at den kliniske virkning af cyclosporin (CsA) afhænger af de opnåede koncentrationsniveauer i blodet, er den bedste måde til terapeutisk overvågning af dette lægemiddel ikke universelt accepteret. Måling af lægemiddelkoncentrationen. niveau i blodet forud for indgivelsen af ​​den næste successive dosis (C0) og dosering af lægemidlet på basis af denne lægemiddelkoncentration, repræsenterer den mere almindelige måde for CsA terapeutisk monitorering. For nylig har det vist sig, at C0 ikke korrelerer godt med episoderne med akut afstødning og også uønskede lægemiddeleffekter.

Mange undersøgelser viste, at absorptionen, men ikke eliminationsfasen, primært er signifikant for cyclosporin (CsA) effektiviteten, og at arealet under koncentration-tidskurven i de første 4 timer efter lægemiddelindgivelsen (AUC0-4) afspejler tilstrækkeligt eksponering af organismen for lægemidlet og korrelerer godt med kliniske hændelser. Det blev også vist, at ud af alle lægemiddelkoncentrationsniveauer målt separat på nogle tidspunkter under absorptionsfasen; lægemiddelkoncentrationsniveauet bestemt 2 timer efter indgivelsen (C2) korrelerer bedst med arealet under koncentration-tidskurven i de første 4 timer efter lægemiddelindgivelsen (AUC0-4).

I de sidste par år er der sket en betydelig forfining i de farmakologisk medierede immunsuppressive strategier, der anvendes i modtagere af solide organtransplantater. Dette er sket ved brug af mere præcise metoder til overvågning af etablerede midler, primært cyclosporin (CsA), som har vist sig at reducere risikoen for transplantatafstødning i forbindelse med både nyre- og levertransplantation. Denne erfaring tyder på, at der kan være plads til at omsætte de fremskridt, der er gjort inden for solid organtransplantation, til modtagere af allogene hæmatopoietiske stamceller.

Lægemiddelkoncentrationsniveauet bestemt 2 timer efter administration (C2) monitorering er blevet vedtaget for nyre-, lever- og hjertetransplanterede modtagere, da de to timers maksimale koncentration korrelerer godt med arealet under koncentration-tidskurven (AUC) fra 0 til 4 timer efter at have givet lægemidlet, og at dette forudsiger forekomsten af ​​akut afstødning og nefrotoksicitet.

Lægemiddelkoncentrationsniveauet bestemt 2 timer efter administration (C2) monitorering er også forbundet med kliniske fordele som en reduktion af transplantatafstødninger efter solid organtransplantation. Utroligt nok mangler der data om farmakokinetik og mål-C2-niveauer hos patienter med hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). Desuden er der ingen konsensus om, hvordan cyclosporin (CsA) skal administreres med nogle centre, der giver 1 eller 2 intermitterende infusioner og andre kontinuerlig 24 timers infusion. Derfor vil vores undersøgelse forsøge at afgøre, om administration af CsA i en daglig dosis på 3 mg/kg/dag intravenøst ​​(i.v.) på 2 timer (kort infusion) to gange dagligt vil opnå C2-blodniveauer på mindst 800 mg/l, og om det vil være muligt og sikkert eller ej.