Ocena wyników klinicznych krótkiego wlewu cyklosporyny w porównaniu z ciągłym wlewem po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych

Allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) jest uważany za metodę leczenia pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, takimi jak białaczka, mielodysplazja, chłoniak i szpiczak mnogi. Jednak choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), zarówno w postaci ostrej, jak i przewlekłej, ograniczyła korzyści allogenicznego HSCT przez znaczną chorobowość i śmiertelność.

Farmakologiczne tłumienie alloreaktywnej odpowiedzi immunologicznej pochodzącej od dawcy odegrało kluczową rolę w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), która pozostaje główną przyczyną toksyczności po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (SCT).

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) to stan, który może wystąpić po allogenicznym przeszczepie. W GvHD oddany szpik kostny lub komórki macierzyste krwi obwodowej postrzegają ciało biorcy jako obce, a oddane komórki / szpik kostny atakują organizm. Istnieją dwie formy GvHD: ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (aGvHD) i przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGvHD). Jako biorca allogenicznego przeszczepu pacjent może doświadczyć jednej z postaci GvHD, obu postaci lub żadnej z nich.

Ostra GvHD, będąca wynikiem interakcji limfocytów T dawcy z antygenami biorcy, występuje u około 30-60% pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Jednocześnie stało się jasne, że intensywność immunosupresji po przeszczepie jest jednym z najważniejszych wyznaczników ryzyka nawrotu poprzez jej wpływ na siłę immunologicznie pośredniczonego efektu przeszczep przeciwko białaczce (GVL).

Wśród różnych dostępnych leków immunosupresyjnych, cyklosporyna A (CsA) jest najczęściej stosowanym lekiem w zapobieganiu lub leczeniu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) u biorców krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT), od czasu jej wprowadzenia w latach 70. Wykazano, że CsA jest skuteczny w zapobieganiu i kontrolowaniu ostrej i przewlekłej GvHD.

Cyklosporyna jest środkiem immunosupresyjnym, metabolitem ekstrahowanym z grzyba Tolypocladium. Jest silnym supresorem układu odpornościowego, szczególnie limfocytów T. Cyklosporyna wiąże się z receptorem wewnątrzkomórkowym, cyklofiliną, hamując następnie wytwarzanie cytokin, w tym interleukiny-2 i 4, czynnika martwicy nowotworu-alfa i interferonu-gamma, co prowadzi do upośledzenia normalnej aktywacji komórek limfatycznych.

Inne mechanizmy mogą przyczyniać się do immunosupresji. Cyklosporyna jest specyficzna dla fazy cyklu komórkowego; Limfocyty w fazie G0 lub G1 cyklu komórkowego są specyficznie i odwracalnie hamowane. Wykazano również bezpośrednie działanie cytotoksyczne na limfocyty T i B.

Cyklosporyna (CsA) działa w sposób zależny od stężenia, a nie zależny od czasu. Wykazano, że najbardziej znaczący efekt farmakodynamiczny występuje w ciągu pierwszych dwóch godzin ekspozycji (C2) przy szczytowych poziomach CsA wynoszących 800-2285 mg/l, co skutkuje 70-96% zahamowaniem kalcyneuryny i maksymalnym zahamowaniem uwalniania IL-2 z Komórki T.

Farmakokinetyka cyklosporyny (CsA) jest bardzo złożona i zależy od wielu czynników, takich jak dane demograficzne, stosowane jednocześnie leki i rodzaj choroby podstawowej, w przypadku której wskazane było przeszczepienie. Co więcej, złożoność farmakokinetyki CsA wzrasta u krytycznie chorych pacjentów w ostrej fazie potransplantacyjnej ze względu na obecność kilku dodatkowych czynników klinicznych jednocześnie wpływających na zachowanie CsA in vivo. To sprawiło, że bardzo niewiele badań dotyczyło zachowania farmakokinetycznego CsA w ostrym okresie potransplantacyjnym.

Niniejsze badanie skupi się na podstawach obecnych strategii immunosupresyjnych u pacjentów poddawanych allogenicznemu przeszczepianiu hematopoetycznych komórek macierzystych w oddziale transplantacji szpiku kostnego w szpitalach uniwersyteckich w Ain Shams i omówi, czy jest miejsce na poprawę zarówno monitorowania, jak i dostarczania farmakologicznie pośredniczonej immunosupresji w tym populacja pacjentów.

Chociaż wiadomo już, że efekt kliniczny cyklosporyny (CsA) zależy od osiąganych poziomów stężenia we krwi, najlepszy sposób monitorowania terapeutycznego tego leku nie jest powszechnie akceptowany. Pomiar stężenia leku. Częstszą metodą monitorowania terapeutycznego CsA jest oznaczenie stężenia we krwi przed podaniem kolejnej dawki (C0) i dawkowanie leku na podstawie tego stężenia. Ostatnio wykazano, że C0 nie koreluje dobrze z epizodami ostrego odrzucenia, a także z niepożądanymi działaniami leków.

W wielu badaniach wykazano, że dla skuteczności cyklosporyny (CsA) istotne jest przede wszystkim wchłanianie, ale nie faza eliminacji, a pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu leku (AUC0-4) odpowiednio odzwierciedla ekspozycji organizmu na lek i dobrze koreluje ze zdarzeniami klinicznymi. Wykazano również, że spośród wszystkich poziomów stężeń leku oddzielnie mierzonych w niektórych punktach czasowych podczas fazy absorpcji; poziom stężenia leku określony 2 godziny po podaniu (C2) najlepiej koreluje z polem pod krzywą stężenie-czas w pierwszych 4 godzinach po podaniu leku (AUC0-4).

W ciągu ostatnich kilku lat nastąpiło znaczne udoskonalenie farmakologicznych strategii immunosupresyjnych stosowanych u biorców przeszczepów narządów miąższowych. Stało się tak dzięki zastosowaniu bardziej precyzyjnych metod monitorowania ustalonych czynników, głównie cyklosporyny (CsA), które, jak wykazano, zmniejszają ryzyko odrzucenia przeszczepu w warunkach przeszczepu zarówno nerki, jak i wątroby. To doświadczenie sugeruje, że może istnieć możliwość przełożenia postępów poczynionych w dziedzinie przeszczepiania narządów miąższowych na biorców allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych.

Monitorowanie poziomu stężenia leku wyznaczonego 2 godziny po podaniu (C2) przyjęto dla biorców przeszczepów nerki, wątroby i serca, ponieważ stężenie szczytowe po dwóch godzinach dobrze koreluje z polem pod krzywą stężenie-czas (AUC) od 0 do 4 godzin po podaniu leku i że przewiduje to wystąpienie ostrego odrzucenia i nefrotoksyczności.

Monitorowanie poziomu stężenia leku 2 godziny po podaniu (C2) wiąże się również z korzyściami klinicznymi w postaci zmniejszenia odrzutów przeszczepu po przeszczepieniu narządu miąższowego. Co zadziwiające, brakuje danych dotyczących farmakokinetyki i docelowych poziomów C2 u pacjentów po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). Co więcej, nie ma zgody co do sposobu podawania cyklosporyny (CsA) z niektórymi ośrodkami podającymi 1 lub 2 przerywane wlewy, a inne z ciągłym wlewem 24-godzinnym. W związku z tym w naszym badaniu spróbujemy ustalić, czy podawanie CsA w dziennej dawce 3 mg/kg/dobę dożylnie (i.v.) w ciągu 2 godzin (krótki wlew) dwa razy dziennie pozwoli osiągnąć poziomy C2 we krwi na poziomie co najmniej 800 mg/l oraz czy będzie to wykonalne i bezpieczne, czy nie.