Valutazione dell'esito clinico dell'infusione breve di ciclosporina rispetto all'infusione continua post trapianto di cellule staminali allogeniche

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è considerato un trattamento curativo per i pazienti con neoplasie ematologiche come leucemia, mielodisplasia, linfoma e mieloma multiplo. Tuttavia, la malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD), sia nella sua forma acuta che in quella cronica, ha limitato i benefici dell'HSCT allogenico a causa di morbilità e mortalità significative.

La soppressione farmacologica della risposta immunitaria alloreattiva derivata dal donatore ha svolto un ruolo centrale nel ridurre la morbilità e la mortalità della malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD), che rimane la principale causa di tossicità dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche (SCT).

La malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) è una condizione che potrebbe verificarsi dopo un trapianto allogenico. Nella GvHD, il midollo osseo donato o le cellule staminali del sangue periferico vedono il corpo del ricevente come estraneo e le cellule/il midollo osseo donato attaccano il corpo. Esistono due forme di GvHD: malattia acuta del trapianto contro l'ospite (aGvHD) e malattia cronica del trapianto contro l'ospite (cGvHD). Come ricevente di un trapianto allogenico, il paziente potrebbe sperimentare una delle due forme di GvHD, entrambe le forme o nessuna delle due.

La GvHD acuta, che deriva da un'interazione dei linfociti T del donatore con gli antigeni del ricevente, si verifica in circa il 30% -60% dei pazienti dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT). Allo stesso tempo, è diventato chiaro che l'intensità dell'immunosoppressione post-trapianto è uno dei determinanti più importanti del rischio di ricaduta attraverso il suo impatto sulla potenza di un effetto immunologicamente mediato del trapianto contro la leucemia (GVL).

Tra la varietà di immunosoppressori disponibili, la ciclosporina A (CsA) è stato il farmaco più ampiamente utilizzato per prevenire o trattare la malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), sin dalla sua introduzione negli anni '70. È stato dimostrato che la CsA è efficace nella prevenzione e nel controllo della GvHD acuta e cronica.

La ciclosporina è un agente immunosoppressore, un metabolita estratto dal fungo Tolypocladium. È un potente soppressore del sistema immunitario, in particolare dei linfociti T. La ciclosporina si lega al recettore intracellulare ciclofilina, inibendo successivamente la produzione di citochine, tra cui l'interleuchina-2 e 4, il fattore di necrosi tumorale-alfa e l'interferone-gamma, che porta alla compromissione della normale attivazione delle cellule linfoidi.

Altri meccanismi possono contribuire all'immunosoppressione. La ciclosporina è specifica per la fase del ciclo cellulare; i linfociti nella fase G0 o G1 del ciclo cellulare sono specificamente e reversibilmente inibiti. Sono stati dimostrati anche effetti citotossici diretti sui linfociti T e B.

La ciclosporina (CsA) agisce in modo dipendente dalla concentrazione piuttosto che dal tempo. È stato dimostrato che l'effetto farmacodinamico più significativo si verifica entro le prime due ore di esposizione (C2) a livelli di picco di CsA di 800-2285 mg/l che si traducono in un'inibizione della calcineurina del 70-96% e nella massima soppressione del rilascio di IL-2 da Cellule T.

La farmacocinetica della ciclosporina (CsA) è molto complessa e influenzata da molti fattori come i dati demografici, i farmaci concomitanti e il tipo di malattia primaria per la quale è stato indicato il trapianto. Inoltre, la complessità della farmacocinetica della CsA sta aumentando nei pazienti critici nella fase acuta post-trapianto a causa della presenza di diversi fattori clinici aggiuntivi che influenzano simultaneamente il comportamento in vivo della CsA. Ciò ha richiesto pochissime ricerche per indagare sul comportamento farmacocinetico della CsA nel periodo acuto post-trapianto.

Questo studio si concentrerà sulla base delle attuali strategie immunosoppressive nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche presso l'unità di trapianto di midollo osseo negli ospedali universitari di Ain Shams e discuterà se vi sia spazio per migliorare sia il monitoraggio che la somministrazione dell'immunosoppressione farmacologicamente mediata in questo popolazione di pazienti.

Sebbene sia già noto che l'effetto clinico della ciclosporina (CsA) dipende dai livelli di concentrazione raggiunti nel sangue, il miglior modo di monitoraggio terapeutico di questo farmaco non è universalmente accettato. La misurazione della concentrazione del farmaco. livello nel sangue prima della somministrazione della successiva dose successiva (C0) e dosaggio del farmaco sulla base di questa concentrazione del farmaco, rappresenta il modo più comune di monitoraggio terapeutico CsA. Recentemente, è stato dimostrato che la C0 non si correla bene con gli episodi di rigetto acuto e anche con gli effetti indesiderati del farmaco.

Molti studi hanno dimostrato che l'assorbimento, ma non la fase di eliminazione, è primariamente significativa per l'efficacia della ciclosporina (CsA) e che l'area sotto la curva concentrazione-tempo nelle prime 4 ore dopo la somministrazione del farmaco (AUC0-4) riflette adeguatamente la esposizione dell'organismo al farmaco e si correla bene con gli eventi clinici. È stato anche dimostrato che su tutti i livelli di concentrazione del farmaco misurati separatamente in alcuni momenti durante la fase di assorbimento; il livello di concentrazione del farmaco determinato 2 ore dopo la somministrazione (C2) correla al meglio con l'area sotto la curva concentrazione-tempo nelle prime 4 ore dopo la somministrazione del farmaco (AUC0-4).

Negli ultimi anni, si è verificato un notevole perfezionamento nelle strategie immunosoppressive farmacologicamente mediate utilizzate nei destinatari di trapianti di organi solidi. Ciò è avvenuto attraverso l'uso di metodi più precisi di monitoraggio degli agenti consolidati, principalmente la ciclosporina (CsA), che hanno dimostrato di ridurre il rischio di rigetto del trapianto nell'ambito del trapianto sia di rene che di fegato. Questa esperienza suggerisce che potrebbe esserci spazio per tradurre i progressi che sono stati fatti nel campo del trapianto di organi solidi ai riceventi di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.

Il livello di concentrazione del farmaco determinato 2 ore dopo il monitoraggio della somministrazione (C2) è stato adottato per i pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco poiché la concentrazione di picco a due ore si correla bene con l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) da 0 a 4 ore dopo aver somministrato il farmaco e che ciò predice l'insorgenza di rigetto acuto e nefrotossicità.

Il livello di concentrazione del farmaco determinato 2 ore dopo il monitoraggio della somministrazione (C2) è anche associato a benefici clinici come riduzione del rigetto del trapianto dopo il trapianto di organo solido. Sorprendentemente, nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) mancano dati sulla farmacocinetica e sui livelli target di C2. Inoltre, non c'è consenso su come la ciclosporina (CsA) debba essere somministrata con alcuni centri che effettuano 1 o 2 infusioni intermittenti e altri infusioni continue per 24 ore. Quindi, il nostro studio cercherà di determinare se la somministrazione di CsA a una dose giornaliera di 3 mg/kg/die per via endovenosa (i.v.) in 2 ore (breve infusione) due volte al giorno raggiungerà livelli ematici di C2 di almeno 800 mg/l e se sarà fattibile e sicuro oppure no.