Evaluering av det kliniske resultatet av kort infusjon av cyklosporin versus kontinuerlig infusjon etter allogen stamcelletransplantasjon

Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) anses som en kurativ behandling for pasienter med hematologiske maligniteter som leukemi, myelodysplasi, lymfom og multippelt myelom. Imidlertid har graft-versus-host-sykdom (GvHD) både i sine akutte og kroniske former begrenset fordelene med allogen HSCT ved betydelig sykelighet og dødelighet.

Farmakologisk undertrykkelse av den donor-avledede alloreaktive immunresponsen har spilt en sentral rolle i å redusere sykelighet og dødelighet av graft-versus-host disease (GvHD), som fortsatt er hovedårsaken til toksisitet etter allogen stamcelletransplantasjon (SCT).

Graft versus host sykdom (GvHD) er en tilstand som kan oppstå etter en allogen transplantasjon. I GvHD ser de donerte benmargen eller perifere blodstamcellene på mottakerens kropp som fremmed, og de donerte cellene/benmargen angriper kroppen. Det er to former for GvHD: Akutt graft versus host sykdom (aGvHD) og kronisk graft versus host sykdom (cGvHD). Som allogen transplantasjonsmottaker kan pasienten oppleve en av formene for GvHD, begge former, eller ingen av delene.

Akutt GvHD, som er et resultat av en interaksjon av donor-T-lymfocytter med mottakerens antigener, forekommer hos omtrent 30 %-60 % av pasientene etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT). Samtidig har det blitt klart at intensiteten av immunsuppresjon etter transplantasjon er en av de viktigste determinantene for tilbakefallsrisiko gjennom dens innvirkning på styrken til en immunologisk mediert graft-versus leukemi (GVL) effekt.

Blant de forskjellige tilgjengelige immundempende midler, har ciklosporin A (CsA) vært det mest brukte stoffet for å forebygge eller behandle graft-versus-host disease (GvHD) hos mottakere av hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT), siden det ble introdusert på 1970-tallet. Det har vist seg at CsA er effektivt for å forebygge og kontrollere akutt og kronisk GvHD.

Cyklosporin er et immunsuppressivt middel, en metabolitt ekstrahert fra soppen Tolypocladium. Det er en kraftig undertrykker av immunsystemet, spesielt T-lymfocytter. Syklosporin binder seg til den intracellulære reseptoren cyklofilin, og hemmer deretter cytokinproduksjonen, inkludert interleukin-2 og 4, tumornekrosefaktor-alfa og interferon-gamma, noe som fører til svekkelse av normal lymfoid celleaktivering.

Andre mekanismer kan bidra til immunsuppresjon. Syklosporin er cellesyklusfasespesifikk; lymfocytter i G0- eller G1-fasen av cellesyklusen er spesifikt og reversibelt hemmet. Direkte cytotoksiske effekter på T- og B-lymfocytter er også påvist.

Syklosporinet (CsA) virker på en konsentrasjonsavhengig snarere enn en tidsavhengig måte. Det er vist at den mest signifikante farmakodynamiske effekten oppstår innen de to første timene av eksponeringen (C2) ved maksimale CsA-nivåer på 800-2285 mg/l som resulterer i 70-96% kalsineurin-hemming og maksimal undertrykkelse av IL-2-frigjøring fra T-celler.

Farmakokinetikken til ciklosporin (CsA) er svært kompleks og påvirket av mange faktorer som demografi, samtidige medisiner og type primærsykdom som transplantasjon var indisert for. Dessuten øker kompleksiteten til CsA-farmakokinetikken hos kritisk syke pasienter i akutt post-transplantasjonsfase på grunn av tilstedeværelsen av flere flere kliniske faktorer som samtidig påvirker in vivo-oppførselen til CsA. Dette gjorde svært lite forskning som undersøkte den farmakokinetiske oppførselen til CsA i akutt post-transplantasjonsperiode.

Denne studien vil fokusere på grunnlaget for gjeldende immunsuppressive strategier hos pasienter som gjennomgår allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon ved benmargstransplantasjonsenheten i Ain Shams universitetssykehus og diskutere om det er rom for å forbedre både overvåking og levering av farmakologisk mediert immunsuppresjon i dette. populasjon av pasienter.

Selv om det allerede har vært kjent at den kliniske effekten av ciklosporin (CsA) avhenger av oppnådde konsentrasjonsnivåer i blodet, er den beste måten for terapeutisk overvåking av dette legemidlet ikke universelt akseptert. Målingen av legemiddelkonsentrasjonen. nivå i blodet før administrering av neste påfølgende dose (C0) og dosering av medikamentet på grunnlag av denne medikamentkonsentrasjonen, representerer den mer vanlige måten for CsA terapeutisk overvåking. Nylig har det vist seg at C0 ikke korrelerer godt med episodene med akutt avstøtning, og også uønskede medikamenteffekter.

Mange studier viste at absorpsjon, men ikke eliminasjonsfasen, først og fremst er signifikant for ciklosporin (CsA) effektiviteten, og at arealet under konsentrasjon-tidskurven i de første 4 timene etter medikamentadministrasjonen (AUC0-4) reflekterer tilstrekkelig eksponering av organismen for stoffet og korrelerer godt med kliniske hendelser. Det ble også vist at av alle medikamentkonsentrasjonsnivåer målt separat på noen tidspunkt under absorpsjonsfasen; medikamentkonsentrasjonsnivået bestemt 2 timer etter administrering (C2) korrelerer best med arealet under konsentrasjon-tid-kurven i de første 4 timene etter administrering (AUC0-4).

I løpet av de siste årene har det skjedd betydelig forfining i de farmakologisk medierte immunsuppressive strategiene som brukes hos mottakere av solide organtransplantasjoner. Dette har skjedd gjennom bruk av mer presise metoder for å overvåke etablerte midler, hovedsakelig ciklosporin (CsA), som har vist seg å redusere risikoen for transplantatavstøtning ved både nyre- og levertransplantasjon. Denne erfaringen tilsier at det kan være rom for å oversette fremskrittene som er gjort innen solid organtransplantasjon til mottakere av allogene hematopoietiske stamceller.

Legemiddelkonsentrasjonsnivået som ble bestemt 2 timer etter administrering (C2) overvåking har blitt tatt i bruk for nyre-, lever- og hjertetransplanterte ettersom to timers toppkonsentrasjon korrelerer godt med området under konsentrasjon-tidskurven (AUC) fra 0 til 4 timer etter å ha gitt stoffet og at dette forutsier forekomsten av akutt avstøtning og nefrotoksisitet.

Legemiddelkonsentrasjonsnivået bestemt 2 timer etter administrering (C2) overvåking er også assosiert med kliniske fordeler som en reduksjon i transplantatavstøtninger etter solid organtransplantasjon. Utrolig nok mangler data om farmakokinetikk og mål C2-nivåer hos pasienter med hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT). Dessuten er det ingen konsensus om hvordan ciklosporin (CsA) skal administreres med noen sentre som gir 1 eller 2 intermitterende infusjoner og andre kontinuerlig 24 timers infusjon. Derfor vil vår studie prøve å fastslå om administrering av CsA i en daglig dose på 3 mg/kg/dag intravenøst ​​(i.v.) i løpet av 2 timer (kort infusjon) to ganger daglig vil oppnå C2-blodnivåer på minst 800 mg/l og om det vil være mulig og trygt eller ikke.