Bewertung des klinischen Ergebnisses der Cyclosporin-Kurzinfusion im Vergleich zur kontinuierlichen Infusion nach allogener Stammzelltransplantation

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) gilt als kurative Behandlung für Patienten mit hämatologischen Malignomen wie Leukämie, Myelodysplasie, Lymphom und multiplem Myelom. Die Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) hat jedoch sowohl in ihren akuten als auch in ihren chronischen Formen die Vorteile der allogenen HSCT durch eine signifikante Morbidität und Mortalität eingeschränkt.

Die pharmakologische Unterdrückung der vom Spender stammenden alloreaktiven Immunantwort hat eine zentrale Rolle bei der Verringerung der Morbidität und Mortalität der Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) gespielt, die nach wie vor die Hauptursache für Toxizität nach allogener Stammzelltransplantation (SCT) ist.

Die Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) ist ein Zustand, der nach einer allogenen Transplantation auftreten kann. Bei GvHD sehen das gespendete Knochenmark oder periphere Blutstammzellen den Körper des Empfängers als fremd an und die gespendeten Zellen/das Knochenmark greifen den Körper an. Es gibt zwei Formen der GvHD: die akute Graft-versus-Host-Disease (aGvHD) und die chronische Graft-versus-Host-Disease (cGvHD). Als Empfänger einer allogenen Transplantation kann der Patient eine der Formen von GvHD, beide Formen oder keine von beiden erleiden.

Akute GvHD, die aus einer Interaktion von Spender-T-Lymphozyten mit den Antigenen des Empfängers resultiert, tritt bei etwa 30 % bis 60 % der Patienten nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) auf. Gleichzeitig ist deutlich geworden, dass die Intensität der Immunsuppression nach der Transplantation durch ihren Einfluss auf die Potenz eines immunologisch vermittelten Graft-versus-Leukämie (GVL)-Effekts eine der wichtigsten Determinanten des Rückfallrisikos ist.

Unter den verfügbaren Immunsuppressiva ist Cyclosporin A (CsA) seit seiner Einführung in den 1970er Jahren das am häufigsten verwendete Medikament zur Vorbeugung oder Behandlung der Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) bei Empfängern von hämatopoetischen Stammzellen (HSCT). Es wurde gezeigt, dass CsA bei der Prävention und Kontrolle von akuter und chronischer GvHD wirksam ist.

Cyclosporin ist ein Immunsuppressivum, ein Metabolit, der aus dem Pilz Tolypocladium extrahiert wird. Es ist ein starker Suppressor des Immunsystems, insbesondere der T-Lymphozyten. Cyclosporin bindet an den intrazellulären Rezeptor Cyclophilin und hemmt anschließend die Produktion von Zytokinen, einschließlich Interleukin-2 und 4, Tumornekrosefaktor-alpha und Interferon-gamma, was zu einer Beeinträchtigung der normalen lymphoiden Zellaktivierung führt.

Andere Mechanismen können zur Immunsuppression beitragen. Cyclosporin ist zellzyklusphasenspezifisch; Lymphozyten in der G0- oder G1-Phase des Zellzyklus werden spezifisch und reversibel gehemmt. Auch direkte zytotoxische Wirkungen auf T- und B-Lymphozyten wurden nachgewiesen.

Das Cyclosporin (CsA) wirkt eher konzentrationsabhängig als zeitabhängig. Es wurde gezeigt, dass die signifikanteste pharmakodynamische Wirkung innerhalb der ersten zwei Stunden der Exposition (C2) bei CsA-Spitzenspiegeln von 800–2285 mg/l auftritt, was zu einer 70–96 %igen Hemmung von Calcineurin und einer maximalen Unterdrückung der Freisetzung von IL-2 führt T-Zellen.

Die Pharmakokinetik von Cyclosporin (CsA) ist sehr komplex und wird von vielen Faktoren beeinflusst, wie z. B. Demografie, gleichzeitige Medikation und Art der Grunderkrankung, für die eine Transplantation indiziert war. Darüber hinaus nimmt die Komplexität der CsA-Pharmakokinetik bei kritisch kranken Patienten in der akuten Phase nach der Transplantation aufgrund des Vorhandenseins mehrerer zusätzlicher klinischer Faktoren zu, die gleichzeitig das In-vivo-Verhalten von CsA beeinflussen. Dies führte zu sehr wenig Forschung zur Untersuchung des pharmakokinetischen Verhaltens von CsA in der akuten Phase nach der Transplantation.

Diese Studie konzentriert sich auf die Grundlagen aktueller immunsuppressiver Strategien bei Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation in der Knochenmarktransplantationsabteilung der Universitätskliniken von Ain Shams unterziehen, und diskutiert, ob es Raum für eine Verbesserung sowohl der Überwachung als auch der Verabreichung einer pharmakologisch vermittelten Immunsuppression gibt Population von Patienten.

Obwohl bereits bekannt ist, dass die klinische Wirkung von Ciclosporin (CsA) von den erreichten Konzentrationswerten im Blut abhängt, ist die beste Art der therapeutischen Überwachung dieses Medikaments nicht allgemein anerkannt. Die Messung der Drogenkonzentration. des Blutspiegels vor der Verabreichung der nächstfolgenden Dosis (C0) und die Dosierung des Medikaments auf der Grundlage dieser Medikamentenkonzentration, stellt die üblichere Art der CsA-Therapieüberwachung dar. Kürzlich wurde gezeigt, dass C0 nicht gut mit akuten Abstoßungsepisoden und unerwünschten Arzneimittelwirkungen korreliert.

Viele Studien zeigten, dass für die Wirksamkeit von Ciclosporin (CsA) primär die Resorptions-, nicht aber die Eliminationsphase von Bedeutung ist und dass die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve in den ersten 4 Stunden nach der Medikamentengabe (AUC0-4) dies angemessen widerspiegelt Exposition des Organismus gegenüber dem Medikament und korreliert gut mit klinischen Ereignissen. Es wurde auch gezeigt, dass von allen Arzneimittelkonzentrationswerten, die zu einigen Zeitpunkten während der Absorptionsphase separat gemessen wurden; die 2 Stunden nach der Gabe ermittelte Arzneistoffkonzentration (C2) korreliert am besten mit der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve in den ersten 4 Stunden nach der Arzneigabe (AUC0-4).

In den letzten Jahren sind die pharmakologisch vermittelten immunsuppressiven Strategien, die bei Empfängern von Transplantaten fester Organe verwendet werden, beträchtlich verfeinert worden. Dies geschah durch die Verwendung präziserer Methoden zur Überwachung etablierter Wirkstoffe, hauptsächlich Cyclosporin (CsA), die nachweislich das Risiko einer Transplantatabstoßung bei Nieren- und Lebertransplantationen verringern. Diese Erfahrung deutet darauf hin, dass die Fortschritte, die auf dem Gebiet der Transplantation solider Organe gemacht wurden, auf Empfänger von allogenen hämatopoetischen Stammzellen übertragen werden könnten.

Die 2 Stunden nach der Verabreichung bestimmte Arzneimittelkonzentration (C2) wurde für Empfänger von Nieren-, Leber- und Herztransplantaten übernommen, da die zweistündige Spitzenkonzentration gut mit der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 0 bis 4 Stunden korreliert nach Gabe des Medikaments und dass dies das Auftreten einer akuten Abstoßung und Nephrotoxizität vorhersagt.

Die Überwachung der 2 Stunden nach der Verabreichung bestimmten Arzneimittelkonzentration (C2) ist auch mit klinischen Vorteilen wie einer Verringerung der Transplantatabstoßung nach einer soliden Organtransplantation verbunden. Erstaunlicherweise fehlen Daten zur Pharmakokinetik und den Ziel-C2-Spiegeln bei Patienten mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT). Darüber hinaus gibt es keinen Konsens darüber, wie Cyclosporin (CsA) verabreicht werden sollte, wobei einige Zentren 1 oder 2 intermittierende Infusionen und andere kontinuierliche 24-Stunden-Infusionen geben. Daher wird unsere Studie versuchen zu bestimmen, ob die Verabreichung von CsA in einer täglichen Dosis von 3 mg/kg/Tag intravenös (i.v.) in 2 Stunden (kurze Infusion) zweimal täglich C2-Blutspiegel von mindestens 800 mg/l erreicht und ob es wird machbar und sicher sein oder nicht.