Evaluatie van het klinische resultaat van ciclosporine korte infusie versus continue infusie na allogene stamceltransplantatie

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) wordt beschouwd als een curatieve behandeling voor patiënten met hematologische maligniteiten zoals leukemie, myelodysplasie, lymfoom en multipel myeloom. Echter, graft-versus-host-ziekte (GvHD), zowel in zijn acute als chronische vorm, heeft de voordelen van allogene HSCT beperkt door significante morbiditeit en mortaliteit.

Farmacologische onderdrukking van de van een donor afkomstige alloreactieve immuunrespons heeft een centrale rol gespeeld bij het verminderen van de morbiditeit en mortaliteit van graft-versus-host-ziekte (GvHD), die de belangrijkste oorzaak van toxiciteit blijft na allogene stamceltransplantatie (SCT).

Graft-versus-hostziekte (GvHD) is een aandoening die kan optreden na een allogene transplantatie. Bij GvHD zien het gedoneerde beenmerg of de perifere bloedstamcellen het lichaam van de ontvanger als vreemd en vallen de gedoneerde cellen/beenmerg het lichaam aan. Er zijn twee vormen van GvHD: acute graft-versus-hostziekte (aGvHD) en chronische graft-versus-hostziekte (cGvHD). Als ontvanger van een allogene transplantatie kan de patiënt beide vormen van GvHD ervaren, beide vormen of geen van beide.

Acute GvHD, die het gevolg is van een interactie van donor-T-lymfocyten met de antigenen van de ontvanger, komt voor bij ongeveer 30% -60% van de patiënten na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). Tegelijkertijd is duidelijk geworden dat de intensiteit van immunosuppressie na transplantatie een van de belangrijkste determinanten is van het terugvalrisico door de invloed ervan op de potentie van een immunologisch gemedieerd graft-versus leukemie (GVL)-effect.

Van de verscheidenheid aan beschikbare immunosuppressiva is cyclosporine A (CsA) sinds de introductie in de jaren zeventig het meest gebruikte medicijn om graft-versus-host-ziekte (GvHD) bij ontvangers van hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) te voorkomen of te behandelen. Het is aangetoond dat CsA effectief is bij het voorkomen en beheersen van acute en chronische GvHD.

Cyclosporine is een immunosuppressivum, een metaboliet gewonnen uit de schimmel Tolypocladium. Het is een krachtige onderdrukker van het immuunsysteem, met name T-lymfocyten. Cyclosporine bindt zich aan de intracellulaire receptor cyclofiline en remt vervolgens de cytokineproductie, waaronder interleukine-2 en 4, tumornecrosefactor-alfa en interferon-gamma, wat leidt tot een verstoring van de normale activering van lymfoïde cellen.

Andere mechanismen kunnen bijdragen aan immunosuppressie. Cyclosporine is fasespecifiek in de celcyclus; lymfocyten in de G0- of G1-fase van de celcyclus worden specifiek en reversibel geremd. Directe cytotoxische effecten op T- en B-lymfocyten zijn ook aangetoond.

De cyclosporine (CsA) werkt eerder concentratie- dan tijdsafhankelijk. Het is aangetoond dat het meest significante farmacodynamische effect optreedt binnen de eerste twee uur van blootstelling (C2) bij maximale CsA-spiegels van 800-2285 mg/l, wat resulteert in 70-96% remming van calcineurine en maximale onderdrukking van IL-2-afgifte uit T-cellen.

De farmacokinetiek van ciclosporine (CsA) is zeer complex en wordt beïnvloed door vele factoren, zoals demografie, gelijktijdige medicatie en het type primaire ziekte waarvoor transplantatie geïndiceerd was. Bovendien neemt de complexiteit van de farmacokinetiek van CsA toe bij ernstig zieke patiënten in de acute post-transplantatiefase vanwege de aanwezigheid van meerdere aanvullende klinische factoren die tegelijkertijd het in vivo gedrag van CsA beïnvloeden. Hierdoor was er zeer weinig onderzoek gedaan naar het farmacokinetische gedrag van CsA in de acute post-transplantatieperiode.

Deze studie zal zich richten op de basis voor huidige immunosuppressieve strategieën bij patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan op de beenmergtransplantatie-eenheid in Ain Shams universitaire ziekenhuizen en bespreken of er ruimte is voor verbetering van zowel de monitoring als de levering van farmacologisch gemedieerde immunosuppressie in deze patiëntenpopulatie.

Hoewel het al bekend is dat het klinische effect van ciclosporine (CsA) afhangt van de bereikte concentratieniveaus in het bloed, is de beste manier van therapeutische monitoring van dit geneesmiddel niet algemeen aanvaard. Het meten van de medicijnconcentratie. niveau in het bloed voorafgaand aan de toediening van de volgende opeenvolgende dosis (C0) en dosering van het geneesmiddel op basis van deze geneesmiddelconcentratie vertegenwoordigt de meest gebruikelijke manier van CsA-therapeutische monitoring. Onlangs is aangetoond dat C0 niet goed correleert met de episodes van acute afstoting en ook met ongewenste effecten van medicijnen.

Veel onderzoeken hebben aangetoond dat de absorptiefase, maar niet de eliminatiefase, in de eerste plaats van belang is voor de werkzaamheid van ciclosporine (CsA) en dat de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve in de eerste 4 uur na toediening van het geneesmiddel (AUC0-4) de blootstelling van het organisme aan het geneesmiddel en correleert goed met klinische gebeurtenissen. Er werd ook aangetoond dat van alle geneesmiddelconcentratieniveaus afzonderlijk gemeten op bepaalde tijdstippen tijdens de absorptiefase; het geneesmiddelconcentratieniveau bepaald 2 uur na toediening (C2) correleert het beste met de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve in de eerste 4 uur na toediening van het geneesmiddel (AUC0-4).

In de afgelopen paar jaar heeft zich een aanzienlijke verfijning voorgedaan in de farmacologisch gemedieerde immunosuppressieve strategieën die worden gebruikt bij ontvangers van solide-orgaantransplantaties. Dit is gebeurd door het gebruik van nauwkeurigere methoden voor het monitoren van gevestigde middelen, voornamelijk ciclosporine (CsA), waarvan is aangetoond dat ze het risico op transplantaatafstoting verminderen bij zowel nier- als levertransplantatie. Deze ervaring suggereert dat er mogelijk ruimte is om de vooruitgang die is geboekt op het gebied van solide-orgaantransplantatie te vertalen naar ontvangers van allogene hematopoëtische stamcellen.

Het geneesmiddelconcentratieniveau bepaald 2 uur na de toediening (C2) monitoring is aangenomen voor ontvangers van nier-, lever- en harttransplantaten aangezien de piekconcentratie van twee uur goed correleert met het gebied onder de concentratie-tijdcurve (AUC) van 0 tot 4 uur na toediening van het medicijn en dat dit het optreden van acute afstoting en nefrotoxiciteit voorspelt.

Het concentratieniveau van het geneesmiddel dat 2 uur na toediening wordt bepaald (C2-monitoring), wordt ook in verband gebracht met klinische voordelen, zoals een vermindering van transplantaatafstoting na solide-orgaantransplantatie. Verbazingwekkend genoeg ontbreken gegevens over farmacokinetiek en beoogde C2-niveaus bij patiënten met hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). Bovendien bestaat er geen consensus over hoe ciclosporine (CsA) moet worden toegediend, waarbij sommige centra 1 of 2 intermitterende infusies geven en andere een continu 24-uurs infuus. Daarom zal onze studie proberen te bepalen of het tweemaal daags toedienen van CsA in een dagelijkse dosis van 3 mg/kg/dag intraveneus (i.v.) in 2 uur (korte infusie) C2-bloedspiegels van ten minste 800 mg/l zal bereiken en of het zal haalbaar en veilig zijn of niet.