Evaluación del resultado clínico de la infusión corta de ciclosporina frente a la infusión continua después del trasplante alogénico de células madre

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) se considera un tratamiento curativo para pacientes con neoplasias malignas hematológicas como leucemia, mielodisplasia, linfoma y mieloma múltiple. Sin embargo, la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), tanto en su forma aguda como crónica, ha limitado los beneficios del HSCT alogénico debido a una morbilidad y mortalidad significativas.

La supresión farmacológica de la respuesta inmunitaria aloreactiva derivada del donante ha jugado un papel central en la reducción de la morbilidad y mortalidad de la enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), que sigue siendo la principal causa de toxicidad después del trasplante alogénico de células madre (SCT).

La enfermedad de injerto contra huésped (GvHD, por sus siglas en inglés) es una afección que puede ocurrir después de un trasplante alogénico. En la GvHD, la médula ósea o las células madre de sangre periférica donadas ven el cuerpo del receptor como extraño, y las células o la médula ósea donadas atacan el cuerpo. Hay dos formas de GvHD: enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGvHD) y enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGvHD). Como receptor de trasplante alogénico, el paciente puede experimentar cualquiera de las formas de GvHD, ambas formas o ninguna.

La GvHD aguda, que resulta de una interacción de los linfocitos T del donante con los antígenos del receptor, ocurre en aproximadamente el 30%-60% de los pacientes después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT). Al mismo tiempo, ha quedado claro que la intensidad de la inmunosupresión posterior al trasplante es uno de los determinantes más importantes del riesgo de recaída a través de su impacto en la potencia de un efecto injerto contra leucemia (GVL) mediado inmunológicamente.

Entre la variedad de inmunosupresores disponibles, la ciclosporina A (CsA) ha sido el fármaco más utilizado para prevenir o tratar la enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) en receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas (HSCT), desde su introducción en la década de 1970. Se ha demostrado que la CsA es eficaz para prevenir y controlar la EICH aguda y crónica.

La ciclosporina es un agente inmunosupresor, un metabolito extraído del hongo Tolypocladium. Es un potente supresor del sistema inmunológico, particularmente de los linfocitos T. La ciclosporina se une al receptor intracelular ciclofilina, lo que posteriormente inhibe la producción de citoquinas, incluidas las interleuquinas 2 y 4, el factor de necrosis tumoral alfa y el interferón gamma, lo que conduce al deterioro de la activación de las células linfoides normales.

Otros mecanismos pueden contribuir a la inmunosupresión. La ciclosporina es específica de la fase del ciclo celular; los linfocitos en la fase G0 o G1 del ciclo celular se inhiben específica y reversiblemente. También se han demostrado efectos citotóxicos directos sobre los linfocitos T y B.

La ciclosporina (CsA) actúa de forma dependiente de la concentración más que del tiempo. Se ha demostrado que el efecto farmacodinámico más significativo se produce dentro de las dos primeras horas de exposición (C2) a niveles máximos de CsA de 800-2285 mg/l, lo que da como resultado una inhibición de la calcineurina del 70-96 % y una supresión máxima de la liberación de IL-2 de células T

La farmacocinética de la ciclosporina (CsA) es muy compleja y se ve afectada por muchos factores como la demografía, los medicamentos concurrentes y el tipo de enfermedad primaria para la que se indicó el trasplante. Además, la complejidad de la farmacocinética de CsA está aumentando en pacientes en estado crítico en la fase aguda posterior al trasplante debido a la presencia de varios factores clínicos adicionales que afectan simultáneamente el comportamiento in vivo de CsA. Esto hizo muy poca investigación sobre el comportamiento farmacocinético de la CsA en el período agudo posterior al trasplante.

Este estudio se centrará en la base de las estrategias inmunosupresoras actuales en pacientes sometidos a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en la unidad de trasplante de médula ósea en los hospitales universitarios de Ain Shams y discutirá si hay espacio para mejorar tanto el control como la administración de inmunosupresión mediada farmacológicamente en este población de pacientes.

Aunque ya se sabe que el efecto clínico de la ciclosporina (CsA) depende de los niveles de concentración alcanzados en sangre, la mejor forma de seguimiento terapéutico de este fármaco no es universalmente aceptada. La medida de la concentración del fármaco. el nivel en la sangre antes de la administración de la siguiente dosis sucesiva (C0) y la dosificación del fármaco sobre la base de esta concentración del fármaco, representa la forma más común de monitorización terapéutica de CsA. Recientemente, se ha demostrado que C0 no se correlaciona bien con los episodios de rechazo agudo y los efectos indeseables de los medicamentos.

Muchos estudios demostraron que la fase de absorción, pero no la de eliminación, es principalmente significativa para la eficacia de la ciclosporina (CsA) y que el área bajo la curva de concentración-tiempo en las primeras 4 horas después de la administración del fármaco (AUC0-4) refleja adecuadamente la exposición del organismo al fármaco y se correlaciona bien con los eventos clínicos. También se demostró que de todos los niveles de concentración del fármaco medidos por separado en algunos momentos durante la fase de absorción; el nivel de concentración del fármaco determinado 2 horas después de la administración (C2) se correlaciona mejor con el área bajo la curva de concentración-tiempo en las primeras 4 horas después de la administración del fármaco (AUC0-4).

En los últimos años, se ha producido un refinamiento considerable en las estrategias inmunosupresoras mediadas farmacológicamente utilizadas en receptores de trasplantes de órganos sólidos. Esto ha ocurrido mediante el uso de métodos más precisos de control de los agentes establecidos, principalmente la ciclosporina (CsA), que ha demostrado reducir el riesgo de rechazo del injerto en el contexto de trasplantes de riñón e hígado. Esta experiencia sugiere que puede haber margen para traducir los avances que se han hecho en el campo del trasplante de órganos sólidos a los receptores de células madre hematopoyéticas alogénicas.

El nivel de concentración del fármaco determinado 2 horas después de la administración (C2) se ha adoptado para los receptores de trasplantes renales, hepáticos y cardíacos, ya que la concentración máxima de dos h se correlaciona bien con el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de 0 a 4 h. después de administrar el fármaco y que esto predice la aparición de rechazo agudo y nefrotoxicidad.

La monitorización del nivel de concentración del fármaco determinado 2 horas después de la administración (C2) también se asocia con beneficios clínicos como la reducción de los rechazos del injerto después del trasplante de órgano sólido. Sorprendentemente, faltan datos sobre la farmacocinética y los niveles objetivo de C2 en pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH). Además, no hay consenso sobre cómo debe administrarse la ciclosporina (CsA), algunos centros dan 1 o 2 infusiones intermitentes y otros infusiones continuas durante 24 h. Por lo tanto, nuestro estudio intentará determinar si la administración de CsA a una dosis diaria de 3 mg/kg/día por vía intravenosa (i.v.) en 2 horas (infusión corta) dos veces al día logrará niveles sanguíneos de C2 de al menos 800 mg/l y si será factible y seguro o no.