片頭痛におけるオナボツリヌス毒素Aの有効性

反復性片頭痛 (EM) は、一般人口の最大 15% に影響を与える一般的な種類の身体障害性頭痛です。 少数の患者では、片頭痛の頻度が徐々に増加し、慢性化します。 国際頭痛学会の基準によると、慢性片頭痛 (CM) は、少なくとも 3 か月間にわたって 1 か月に 15 日以上、片頭痛の特徴が 1 か月に 8 日以上ある頭痛を特徴としています。 集団研究によると、突発性片頭痛から慢性片頭痛に移行する患者は、年間約 2.5% の割合であると推定されています。

CM は、重度の障害に関連する壊滅的な障害です。 CM の患者は、病気をコントロールしようとして対症療法薬を頻繁に過剰に使用し、それがこの障害に関連する高額な費用につながります。

CM への移行はめったに急速な現象ではありません。 ほとんどの場合、それは数ヶ月または数年にわたって発生し、その間に発作の頻度が徐々に増加し、急性薬物の摂取も増加します. 毎月の頭痛頻度の高さは、突発性片頭痛から慢性片頭痛への進行の危険因子です。 臨床および前臨床研究から得られた説得力のある証拠は、CM への変換が、疼痛発作の反復発生によって誘発される末梢および中枢神経系の塑性変化に関連し、おそらくそれによって引き起こされることを示唆しています。 これらの変化は慢性感作の状態を構成し、通常は治療に対する反応の低下に関連しています。

この枠組みでは、研究者が以前に、CM患者が急性期治療薬を過剰に使用している場合、特定の神経生理学的評価で検出可能な脊髄痛処理の促進が促進された状態にあることを示したことは注目に値します. 治療が成功してから 60 日後に、状況は正常化します。つまり、痛みの緩和が軽減されます。 同様に、デンマークのグループは、薬物乱用に関連する慢性頭痛の患者 (ほとんどが CM に苦しんでいた) が痛みに敏感であり、患者が治療に成功した場合、少なくとも 12 か月間にわたって痛みの知覚が正常化し続けることを示しました。

現時点では、オナボツリヌス毒素 A (BoNT-A) は、CM 予防のために特別に承認された唯一の薬剤です。

ボツリヌス毒素 (A ～ G) の 7 つの異なるサブタイプが知られています。 ボツリヌス毒素 A 型の高希釈製剤は、1970 年代と 1980 年代に、斜視と眼瞼けいれんを治療するために臨床に導入されました。 それ以来、ジストニア（作家のけいれんを含む）、脳卒中後の痙性、多汗症な​​どの他の分野での使用が見出されましたが、1990年代半ばには、他の理由でボツリヌス毒素を投与された患者の頭痛の改善が多くの人々によって報告されました. 最後に、2000 年の 2 つの試験の最初の 10 年間で、片頭痛予防療法を評価する第 3 相研究 (PREEMPT) では、慢性片頭痛の患者 1384 人を募集し、BoNT-A (Allergan Industries による Botox®) またはプラセボによる治療に無作為に割り付けました。 これらの患者は、毎月平均 20 日間頭痛に悩まされており、そのうち 18 日間は中等度または重度でした。 Botox®® に無作為に割り付けられた患者は、固定部位、固定用量の注射を 56 週間にわたって 12 週間ごとに受けました。 これらの注射は頭と首の 7 つの特定の領域をカバーし、総線量は 155 ～ 195 単位でした。 2 サイクルの治療後 6 か月で、ボトックス® で治療された患者は、毎月平均 8 日、頭痛が減りました。 12 か月後、治療を受けた人の 70% で、最初に経験した頭痛の数が 50% 以下になりました。 ボトックス® は忍容性が高く、最も一般的な副作用は首の痛み (6.7%)、筋力低下 (5.5%)、まぶたの垂れ下がり (3.3%) でした。 頭痛に対するボトックス®の臨床試験では、深刻な不可逆的な副作用は報告されていません。

これらの研究は、2013 年に AIFA による CM 予防薬としての Botox® の承認につながりました。

ますます多くの証拠が、BoNT-A がカルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) などの侵害受容神経ペプチドやグルタミン酸の放出、および一過性受容体電位バニロイド 1 の発現を阻害することにより、末梢三叉神経終末に作用することを示唆しています。これにより、末梢感作を直接的に軽減し、間接的に中枢感作を軽減します。 前臨床データがBoNT-Aの中枢性抗侵害受容作用も示唆していることは注目に値し、おそらくオピオイド作動性およびGABA作動性伝達の強化に関連しています。

まとめると、これらの観察結果は、片頭痛発作の月間頻度が高い片頭痛患者の片頭痛の日数を減らすのにBoNT-A治療が有効かどうかを評価するというこの研究の理論的根拠を提供します。

この研究は、第 II 相、単一グループ、非無作為化、非対照、オープン ラベル試験であり、単一のセンターであるモンディーノ財団で実施されます。

1 か月あたりの発作頻度が高い片頭痛の患者は、パヴィアにある IRCCS C. Mondino の頭痛科学センターに登録されました。 スクリーニング訪問後、選択された患者は、1 か月間、頭痛の日誌で評価されました。 1 か月あたりの発作頻度が高い反復性片頭痛の診断が確認された場合、患者は登録され、センターで 3 か月ごとに 4 サイクルの BoNT-A による治療を受けました (V2-V5-V8-V11 の訪問時)。 治療の最初の投与 (V2) で、承認された PREEMPT プロトコルに従って、155 UI のボトックスが 31 の部位に注射されました。 訪問5から、PREEMPT「フォローザペイン」パラダイムは、1回目のBoNT-A注射後に「非応答者」または「部分応答者」クラスに分類される患者に適用され、用量を最大最大 39 サイトで 195 UI。

3 か月ごとに、患者は、障害の定量化 (片頭痛障害評価スコア質問票 - MIDAS)、生活の質 (精神状態質問票 - MSQ)、不安とうつ病 (病院の不安とうつ病の尺度 - HADS) の 3 つの有効な質問票に記入するように求められました。 ）。 患者はまた、臨床状態について最新情報を得るために、現場の担当者から毎月電話を受けました。

すべての研究期間中、患者は、臨床状態と薬物使用を評価するために、毎日の頭痛日記を記入するように求められました。