OnabotulinumtoxinA 在偏头痛中的疗效

发作性偏头痛 (EM) 是一种常见的致残性头痛，影响高达 15% 的普通人群。 在少数患者中，偏头痛的频率逐渐增加，直到变成慢性病。 根据国际头痛协会的标准，慢性偏头痛 (CM) 的特征是在至少三个月内每月至少出现 15 天的头痛，并且每月至少出现 8 天的偏头痛特征。 人口研究估计，患有发作性偏头痛的患者以每年约 2.5% 的速度转变为慢性偏头痛。

CM 是一种与严重残疾相关的破坏性疾病。 CM 患者经常过度使用对症药物来控制他们的疾病，这增加了与疾病相关的高成本。在这个框架中，努力防止从 EM 到 CM 的转变似乎是最重要的。

过渡到 CM 很少是一个快速的现象。 大多数情况下，它会持续数月或数年，在此期间发作频率逐渐增加，急性药物的摄入量也会增加。 每月头痛频率高是发作性偏头痛进展为慢性偏头痛的危险因素。 来自临床和临床前研究的令人信服的证据表明，向 CM 的转变与反复发生的疼痛发作引起的周围和中枢神经系统的塑性变化有关，并且可能由其引起。 这些变化构成了慢性致敏的条件，通常与对治疗的反应降低有关。

在这个框架中，值得注意的是，研究人员先前表明，过度使用急性药物的 CM 患者具有增强促进脊髓疼痛处理的条件，这可以通过特定的神经生理学评估检测到。 成功治疗后 60 天，情况恢复正常，即疼痛促进减少。 同样，丹麦小组表明，与药物过度使用相关的慢性头痛患者（其中大多数患有 CM）对疼痛敏感，并且在患者成功治疗后至少 12 个月内痛觉持续正常化。

目前，A 型肉毒杆菌毒素 (BoNT-A) 是唯一专门批准用于 CM 预防的药物。

已知有七种不同的肉毒杆菌毒素 (A-G) 亚型。 1970 年代和 80 年代，在临床实践中引入了一种高度稀释的 A 型肉毒杆菌毒素制剂，用于治疗斜视和眼睑痉挛。 从那时起，它发现了在其他医学领域的用途，包括肌张力障碍（包括作家抽筋）、中风后痉挛和多汗症，但在 1990 年代中期，许多人报告说由于其他原因接受肉毒杆菌毒素的患者头痛有所改善。 最后，在 2000 年头十年的两项试验中，评估偏头痛预防疗法 (PREEMPT) 的第 3 阶段研究招募了 1384 名慢性偏头痛患者，并将他们随机分配接受 BoNT-A（Allergan Industries 的 Botox®）或安慰剂治疗。 这些患者每月平均有 20 天头痛，其中 18 天为中度或重度。 那些被随机分配到 Botox®® 的人在 56 周内每 12 周接受一次固定部位、固定剂量的注射。 这些注射覆盖了头部和颈部的七个特定区域，总剂量在 155-195 单位之间。 在六个月时，经过两个周期的治疗后，接受 Botox® 治疗的患者平均每月头痛天数减少了八天。 12 个月后，接受治疗的人中有 70% 的头痛次数不超过原来的 50%。 Botox® 耐受性良好，最常见的副作用是颈部疼痛 (6.7%)、肌肉无力 (5.5%) 和眼睑下垂 (3.3%)。 在使用 Botox® 治疗头痛的试验中，从未报告过严重的不可逆副作用。

这些研究导致 2013 年 AIFA 批准 Botox® 作为 CM 预防药物。

越来越多的证据表明，BoNT-A 通过抑制伤害性神经肽（例如降钙素基因相关肽 (CGRP)）和谷氨酸的释放以及瞬时受体电位香草素 1 的表达来作用于外周三叉神经末梢，从而直接减少外周致敏，并间接减少中枢致敏。 值得注意的是，临床前数据还表明 BoNT-A 具有中枢镇痛作用，可能与增强的阿片能和 GABA 能传递有关。

综上所述，这些观察结果提供了本研究的基本原理，即评估 BoNT-A 治疗是否有效减少每月偏头痛发作频率高的偏头痛患者的偏头痛天数。

本研究是一项 II 期、单组、非随机、非对照、开放标签试验，在单一中心进行：Mondino Foundation。

帕维亚 IRCCS C. Mondino 头痛科学中心招募了每月发作频率高的偏头痛患者。 筛选访视后，对选定的患者进行为期 1 个月的头痛每日日记评估。 如果确诊为每月发作频率高的发作性偏头痛，则患者入组并在中心接受肉毒毒素治疗，每 3 个月一次，共 4 个周期（访视时 V2-V5-V8-V11）。 在第一次治疗 (V2) 时，根据批准的 PREEMPT 方案，在 31 个部位注射了 155 UI 的肉毒杆菌素。 从第 5 次就诊开始，PREEMPT“止痛”范式将应用于在第一次注射 BoNT-A 后属于“无反应”或“部分反应”类别的患者，并有可能将剂量增加至最多 39 个站点中的 195 个 UI。

每 3 个月，要求患者填写 3 份经过验证的问卷，用于量化残疾（偏头痛残疾评估评分问卷 - MIDAS）、生活质量（心理状态问卷 - MSQ）、焦虑和抑郁（医院焦虑和抑郁量表 - HADS） ). 每个月，患者还会接到现场人员的电话，以了解最新的临床情况。

在整个研究期间，要求患者完成每日头痛日记，以评估临床状况和药物使用情况。