Účinnost onabotulinumtoxinuA u migrény

Epizodická migréna (EM) je běžný typ invalidizující bolesti hlavy, která postihuje až 15 % běžné populace. U menšiny pacientů se frekvence migrény postupně zvyšuje, až se stane chronickou. Podle kritérií International Headache Society je chronická migréna (CM) charakterizována bolestí hlavy, která je přítomna alespoň 15 dní v měsíci po dobu alespoň tří měsíců, s charakteristikou migrény alespoň 8 dní v měsíci. Populační studie odhadují, že pacienti, kteří mají epizodickou migrénu, přecházejí do chronické migrény rychlostí asi 2,5 % ročně.

CM je devastující porucha spojená s těžkým postižením. Pacienti s CM často nadužívají symptomatickou medikaci ve snaze kontrolovat své onemocnění, což zvyšuje vysoké náklady spojené s poruchou. V tomto rámci se zdá nanejvýš důležité snažit se zabránit přechodu z EM na CM.

Přechod na CM je zřídka rychlý jev. Nejčastěji se vyskytuje v průběhu několika měsíců nebo let, během kterých se frekvence záchvatů progresivně zvyšuje, stejně jako příjem akutních léků. Vysoká měsíční frekvence bolesti hlavy je rizikovým faktorem pro progresi epizodické migrény do chronické migrény. Přesvědčivé důkazy z klinických a předklinických studií naznačují, že transformace na CM je spojena a pravděpodobně způsobena plastickými změnami v periferním a centrálním nervovém systému, vyvolanými opakovaným výskytem záchvatů bolesti. Tyto změny konfigurují stav chronické senzibilizace, obvykle spojený se sníženou odpovědí na léčbu.

V tomto rámci je pozoruhodné, že výzkumníci již dříve prokázali, že pacienti s CM nadměrně užívající akutní medikaci mají stav zvýšeného usnadnění zpracování bolesti míchy, který je detekovatelný pomocí specifických neurofyziologických vyšetření. Situace se normalizuje, tj. snižuje se facilitace bolesti, 60 dní po úspěšné léčbě. Podobně dánská skupina ukázala, že pacienti s chronickou bolestí hlavy spojenou s nadužíváním léků (většina z nich trpěla CM) jsou senzibilizovaní na bolest a vnímání bolesti se nadále normalizuje po dobu alespoň 12 měsíců, kdy jsou pacienti úspěšně léčeni.

V současné době je Onabotulotoxin A (BoNT-A) jediným lékem specificky schváleným pro profylaxi CM.

Je známo sedm různých podtypů botulotoxinu (A-G). Vysoce zředěný přípravek botulotoxinu typu A byl zaveden do klinické praxe v 70. a 80. letech 20. století k léčbě šilhání a blefarospazmu. Od té doby našel použití v jiných oblastech medicíny, včetně dystonie (včetně křeče spisovatele), spasticity po mozkové příhodě a hyperhidrózy, ale v polovině 90. let řada lidí hlásila zlepšení bolestí hlavy u pacientů, kteří dostávali botulotoxin z jiných důvodů. A konečně, v prvním desetiletí dvou studií roku 2000, Phase 3 Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy (PREEMPT) přijal 1384 pacientů s chronickou migrénou a randomizoval je k léčbě BoNT-A (Botox® od Allergan Industries) nebo placebu. Tito pacienti trpěli v průměru 20 dní bolestí hlavy každý měsíc, z nichž 18 bylo středních nebo závažných. Ti, kteří byli randomizováni k aplikaci Botox®®, dostávali injekce s pevnou dávkou každých 12 týdnů po dobu 56 týdnů. Tyto injekce pokrývaly sedm specifických oblastí hlavy a krku s celkovou dávkou mezi 155-195 jednotkami. Po šesti měsících, po dvou cyklech léčby, měli pacienti léčení Botoxem v průměru o osm dní méně bolestí hlavy každý měsíc. Po 12 měsících mělo 70 % léčených ≤ 50 % počtu bolestí hlavy, které měli původně. Botox® byl dobře tolerován, nejčastějšími vedlejšími účinky byla bolest krku (6,7 %), svalová slabost (5,5 %) a pokles očního víčka (3,3 %). Ve studiích s botoxem® při bolestech hlavy nebyly nikdy hlášeny žádné závažné nevratné vedlejší účinky.

Tyto studie vedly v roce 2013 ke schválení Botoxu® jako lékové formy profylaxe CM ze strany AIFA.

Rostoucí množství důkazů naznačuje, že BoNT-A působí na periferní zakončení trigeminu inhibicí uvolňování nociceptivních neuropeptidů – jako je peptid související s genem kalcitoninu (CGRP) – a glutamátu, stejně jako exprese přechodného receptorového potenciálu vaniloidu 1, čímž se snižuje přímo periferní senzibilizace a nepřímo centrální senzibilizace. Je pozoruhodné, že preklinické údaje také naznačují centrální antinociceptivní účinek BoNT-A, pravděpodobně spojený se zvýšeným opioidergním a GABA-ergním přenosem.

Celkově vzato tato pozorování poskytují zdůvodnění této studie, která má vyhodnotit, zda je léčba BoNT-A účinná při snižování počtu dní migrény u migreniků s vysokou měsíční frekvencí záchvatů migrény.

Tato studie je fáze II, jednoskupinová, nerandomizovaná, nekontrolovaná, otevřená studie prováděná v jediném centru: Mondino Foundation.

Pacienti postižení migrénou s vysokou frekvencí záchvatů za měsíc byli zařazeni do Centra vědy o bolesti hlavy IRCCS C. Mondino v Pavii. Po screeningové návštěvě byli vybraní pacienti hodnoceni denním deníkem bolesti hlavy po dobu 1 měsíce. Pokud byla potvrzena diagnóza epizodické migrény s vysokou frekvencí záchvatů za měsíc, byl pacient zařazen a dostával léčbu BoNT-A v centru každé 3 měsíce ve 4 cyklech (při návštěvě V2-V5-V8-V11). Při prvním podání léčby (V2) bylo injikováno 155 UI botoxu podle schváleného protokolu PREEMPT do 31 míst. Od návštěvy 5 bude u pacientů spadajících do třídy „nereagující“ nebo „částečně reagující“ po 1. injekci BoNT-A aplikováno PREEMPT paradigma „po bolesti“ s možností zvýšit dávky až na 195 UI na maximálně 39 místech.

Každé 3 měsíce byli pacienti požádáni o vyplnění 3 validovaných dotazníků pro kvantifikaci zdravotního postižení (Migraine Disability Assessment Score Questionnaire - MIDAS), kvality života (Mental Status Questionnaire - MSQ), úzkosti a deprese (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS ). Každý měsíc pacient také obdržel telefonát od personálu pracoviště, aby byl informován o klinickém stavu.

Během celého období studie byl pacient požádán, aby vyplnil denní deník bolesti hlavy za účelem zhodnocení klinického stavu a užívání léků.