Эффективность онаботулотоксина А при мигрени

Эпизодическая мигрень (ЭМ) является распространенным типом инвалидизирующей головной боли, которым страдает до 15% населения в целом. У меньшинства пациентов частота мигрени постепенно увеличивается, пока не станет хронической. По критериям Международного общества головной боли хроническая мигрень (ХМ) характеризуется головной болью, которая присутствует не менее 15 дней в месяц в течение не менее трех месяцев, с мигренозными характеристиками не менее 8 дней в месяц. По оценкам популяционных исследований, у пациентов с эпизодической мигренью переход в хроническую мигрень происходит со скоростью около 2,5% в год.

ВМ представляет собой разрушительное расстройство, связанное с тяжелой инвалидностью. Пациенты с ВМ часто злоупотребляют симптоматическими препаратами в попытке контролировать свое заболевание, что в сумме приводит к высоким затратам, связанным с заболеванием.

Переход к ВМ редко бывает быстрым явлением. Чаще всего это происходит в течение нескольких месяцев или лет, в течение которых частота приступов прогрессивно увеличивается, как и прием неотложных лекарств. Высокая частота головных болей в месяц является фактором риска прогрессирования эпизодической мигрени в хроническую. Убедительные данные клинических и доклинических исследований свидетельствуют о том, что трансформация в ВМ связана и, вероятно, вызвана пластическими изменениями в периферической и центральной нервной системе, вызванными повторяющимися болевыми приступами. Эти изменения формируют состояние хронической сенсибилизации, обычно связанное со сниженным ответом на лечение.

В этой связи следует отметить, что исследователи ранее показали, что пациенты с ВМ, злоупотребляющие лекарствами для неотложной помощи, имеют состояние повышенного облегчения обработки боли в спинном мозге, которое выявляется с помощью конкретных нейрофизиологических оценок. Ситуация нормализуется, т.е. обезболивание уменьшается, через 60 дней после успешного лечения. Точно так же датская группа показала, что пациенты с хронической головной болью, связанной с чрезмерным использованием лекарств (большинство из которых страдали ВМ), чувствительны к боли, и восприятие боли продолжает нормализоваться в течение как минимум 12 месяцев, когда пациенты успешно лечатся.

На данный момент онаботулотоксин А (БоНТ-А) представляет собой единственный препарат, специально одобренный для профилактики ВМ.

Известно семь различных подтипов ботулинического токсина (AG). Высокоразведенный препарат ботулинического токсина типа А был введен в клиническую практику в 1970-х и 1980-х годах для лечения косоглазия и блефароспазма. С тех пор он нашел применение в других областях медицины, включая дистонию (включая писчий спазм), постинсультную спастичность и гипергидроз, но в середине 1990-х годов ряд людей сообщили об уменьшении головных болей у пациентов, получавших ботулотоксин по другим причинам. Наконец, в первом десятилетии 2000 года в двух испытаниях Фазы 3 исследования по оценке профилактической терапии мигрени (PREEMPT) приняли участие 1384 пациента с хронической мигренью, и они были рандомизированы для лечения ботулотоксином-A (Botox® от Allergan Industries) или плацебо. Эти пациенты ежемесячно страдали от головной боли в среднем 20 дней, из которых 18 были умеренными или тяжелыми. Те, кто был рандомизирован для получения Ботокса®®, получали инъекции фиксированной дозы в фиксированное место каждые 12 недель в течение 56 недель. Эти инъекции покрывали семь конкретных областей головы и шеи с общей дозой от 155 до 195 единиц. Через шесть месяцев, после двух циклов лечения, у тех, кто лечился Ботоксом®, головная боль была в среднем на восемь дней меньше каждый месяц. Через 12 месяцев у 70% пролеченных головных болей было ≤50% количества головных болей по сравнению с исходным. Ботокс хорошо переносился, наиболее частыми побочными эффектами были боль в шее (6,7%), мышечная слабость (5,5%) и опущение век (3,3%). Ни о каких серьезных необратимых побочных эффектах в исследованиях ботокса® при головной боли не сообщалось.

Эти исследования привели в 2013 году к одобрению AIFA Ботокса® в качестве лекарственной формы для профилактики ВМ.

Все больше данных свидетельствует о том, что БоНТ-А действует на периферические окончания тройничного нерва путем ингибирования высвобождения ноцицептивных нейропептидов, таких как пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), и глутамата, а также экспрессию временного рецепторного потенциала ваниллоида 1, тем самым снижая прямо периферическую сенсибилизацию и, косвенно, центральную сенсибилизацию. Примечательно, что доклинические данные также свидетельствуют о центральном антиноцицептивном действии ботулотоксина-А, вероятно, связанном с усилением опиоидергической и ГАМКергической передачи.

Взятые вместе, эти наблюдения обеспечивают обоснование этого исследования, целью которого является оценка эффективности лечения ботулотоксином А в снижении количества дней с мигренью у пациентов с мигренью с высокой ежемесячной частотой приступов мигрени.

Это исследование фазы II, одногрупповое, нерандомизированное, неконтролируемое, открытое исследование, проведенное в одном центре: Mondino Foundation.

Пациенты, страдающие мигренью с высокой частотой приступов в месяц, были зарегистрированы в Научном центре головной боли IRCCS C. Mondino в Павии. После визита для скрининга отобранные пациенты оценивались с ежедневным дневником головной боли в течение 1 месяца. При подтверждении диагноза «эпизодическая мигрень» с высокой частотой приступов в месяц пациенты включались в исследование и получали лечение ботулотоксином А в центре каждые 3 мес в течение 4 циклов (при посещении V2-V5-V8-V11). При первом применении лечения (V2) было введено 155 МЕ ботокса в соответствии с утвержденным протоколом PREEMPT в 31 месте. Начиная с визита 5, парадигма PREEMPT «следуй за болью» будет применяться у пациентов, попадающих в классы «не ответивших» или «частично ответивших» после 1-й инъекции ботулотоксина, с возможностью увеличения дозы до 195 UI максимум на 39 сайтах.

Каждые 3 месяца пациентов просили заполнить 3 утвержденных опросника для количественной оценки инвалидности (Опросник оценки мигрени - MIDAS), качества жизни (Опросник психического статуса - MSQ), тревоги и депрессии (Госпитальная шкала тревоги и депрессии - HADS). ). Каждый месяц пациенту также звонил персонал центра, чтобы быть в курсе клинических условий.

В течение всего периода исследования пациенту предлагалось вести ежедневный дневник головной боли для оценки клинического состояния и приема лекарственных препаратов.