Eficacia de la onabotulinumtoxina A en la migraña

La migraña episódica (EM) es un tipo común de dolor de cabeza incapacitante que afecta hasta al 15% de la población general. En una minoría de pacientes, la migraña aumenta progresivamente en frecuencia, hasta cronificarse. Según los criterios de la International Headache Society, la migraña crónica (MC) se caracteriza por un dolor de cabeza que está presente al menos 15 días al mes durante un período de al menos tres meses, con características de migraña al menos 8 días al mes. Los estudios de población estiman que los pacientes que tienen migraña episódica pasan a migraña crónica a una tasa de alrededor del 2,5 % por año.

La MC es un trastorno devastador asociado a una discapacidad severa. Los pacientes con MC frecuentemente abusan de medicamentos sintomáticos en el intento de controlar su enfermedad, lo que se suma a los altos costos asociados al trastorno. En este marco, parece de suma importancia esforzarse en prevenir la transición de EM a MC.

La transición a CM rara vez es un fenómeno rápido. La mayoría de las veces ocurre durante varios meses o años durante los cuales la frecuencia de los ataques aumenta progresivamente al igual que la ingesta de medicamentos agudos. La alta frecuencia mensual de cefalea es un factor de riesgo para la progresión de la migraña episódica a la migraña crónica. Evidencia convincente de estudios clínicos y preclínicos sugiere que la transformación en MC está asociada y probablemente provocada por cambios plásticos en el sistema nervioso periférico y central inducidos por la aparición repetitiva de ataques de dolor. Estos cambios configuran un estado de sensibilización crónica, generalmente asociado a una respuesta reducida a los tratamientos.

En este marco, cabe destacar que los investigadores demostraron previamente que los pacientes con MC que abusan de medicamentos agudos tienen una condición de mayor facilitación del procesamiento del dolor de la médula espinal que es detectable con evaluaciones neurofisiológicas específicas. La situación se normaliza, es decir, se reduce la facilitación del dolor, 60 días después del tratamiento exitoso. De manera similar, el grupo danés mostró que los pacientes con dolor de cabeza crónico asociado con el uso excesivo de medicamentos (la mayoría de los cuales sufría de MC) están sensibilizados al dolor, y la percepción del dolor continúa normalizándose durante un período de al menos 12 meses cuando los pacientes son tratados con éxito.

Por el momento, la toxina botulínica A (BoNT-A) representa el único fármaco específicamente aprobado para la profilaxis de la MC.

Se conocen siete subtipos diferentes de toxina botulínica (A-G). Una preparación altamente diluida de toxina botulínica tipo A se introdujo en la práctica clínica en las décadas de 1970 y 1980 para tratar el estrabismo y el blefaroespasmo. Desde entonces, ha encontrado usos en otras áreas de la medicina, incluida la distonía (incluido el calambre del escritor), la espasticidad posterior al accidente cerebrovascular y la hiperhidrosis, pero a mediados de la década de 1990, varias personas informaron una mejoría en los dolores de cabeza en pacientes que recibieron toxina botulínica por otras razones. Finalmente, en la primera década de 2000, dos ensayos, la Investigación de fase 3 que evalúa la terapia de profilaxis de la migraña (PREEMPT) reclutó a 1384 pacientes con migraña crónica y los asignó al azar al tratamiento con BoNT-A (Botox® de Allergan Industries) o placebo. Estos pacientes sufrían un promedio de 20 días de dolor de cabeza cada mes, de los cuales 18 eran moderados o severos. Los asignados al azar a Botox®® recibieron inyecciones de dosis fija en un sitio fijo cada 12 semanas durante 56 semanas. Estas inyecciones cubrieron siete áreas específicas de la cabeza y el cuello, con una dosis total de entre 155-195 unidades. A los seis meses, después de dos ciclos de tratamiento, los tratados con Botox® tenían en promedio ocho días menos de dolor de cabeza cada mes. Después de 12 meses, el 70% de los tratados tenían ≤50% del número de dolores de cabeza que tenían originalmente. El Botox® fue bien tolerado, siendo los efectos secundarios más comunes el dolor de cuello (6,7 %), la debilidad muscular (5,5 %) y la caída del párpado (3,3 %). Nunca se han informado efectos secundarios irreversibles graves en los ensayos de Botox® en el dolor de cabeza.

Estos estudios llevaron en 2013 a la aprobación por parte de AIFA de Botox® como fármaco para la profilaxis de la CM.

Cada vez hay más pruebas que sugieren que la BoNT-A actúa sobre las terminaciones periféricas del trigémino al inhibir la liberación de neuropéptidos nociceptivos, como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), y el glutamato, así como la expresión del receptor potencial transitorio vaniloide 1, reduciendo así directamente la sensibilización periférica e, indirectamente, la sensibilización central. Cabe señalar que los datos preclínicos también sugieren una acción antinociceptiva central para BoNT-A, probablemente asociada con una transmisión opioidérgica y GABAérgica mejorada.

Tomadas en conjunto, estas observaciones brindan el fundamento de este estudio, que es evaluar si el tratamiento con BoNT-A es efectivo para reducir la cantidad de días de migraña en pacientes con migraña con una alta frecuencia mensual de ataques de migraña.

Este estudio es un ensayo abierto de fase II, de un solo grupo, no aleatorizado, no controlado, realizado en un solo centro: la Fundación Mondino.

Los pacientes afectados por migraña con alta frecuencia de ataques por mes se inscribieron en el Centro de Ciencias del Dolor de Cabeza del IRCCS C. Mondino en Pavía. Después de la visita de selección, los pacientes seleccionados fueron evaluados con un diario de dolor de cabeza durante un período de 1 mes. Si se confirmaba el diagnóstico de migraña episódica con alta frecuencia de ataques al mes, se enrolaba al paciente y recibía el tratamiento con BoNT-A en el centro cada 3 meses durante 4 ciclos (en la visita V2-V5-V8-V11). En la primera administración del tratamiento (V2), se inyectaron 155 UI de Botox según el protocolo PREEMPT aprobado, en 31 sitios. A partir de la visita 5, se aplicará el paradigma PREEMPT 'follow-the-dolor' en pacientes que caigan en las clases de 'no respondedores' o 'respondedores parciales' después de la 1ª inyección de BoNT-A, con la posibilidad de aumentar las dosis hasta 195 UI en un máximo de 39 sitios.

Cada 3 meses se solicitó a los pacientes que cumplimentaran 3 cuestionarios validados para la cuantificación de discapacidad (Migraine Disability Assessment Score Questionnaire - MIDAS), calidad de vida (Mental Status Questionnaire - MSQ), ansiedad y depresión (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS ). Mensualmente, el paciente también recibía una llamada telefónica del personal del sitio para ser actualizado sobre las condiciones clínicas.

Durante todo el período de estudio se le pidió al paciente que completara un diario de dolor de cabeza para evaluar la condición clínica y el uso de medicamentos.