Efficacia di OnabotulinumtoxinA nell'emicrania

L'emicrania episodica (EM) è un tipo comune di mal di testa invalidante che colpisce fino al 15% della popolazione generale. In una minoranza di pazienti, l'emicrania aumenta progressivamente di frequenza, fino a diventare cronica. Secondo i criteri dell'International Headache Society, l'emicrania cronica (CM) è caratterizzata da un mal di testa che è presente almeno 15 giorni al mese per almeno tre mesi, con caratteristiche emicraniche per almeno 8 giorni/mese. Gli studi sulla popolazione stimano che i pazienti con emicrania episodica passino all'emicrania cronica a un tasso di circa il 2,5% all'anno.

CM è un disturbo devastante associato a grave disabilità. I pazienti con MC fanno spesso un uso eccessivo di farmaci sintomatici nel tentativo di controllare la loro malattia, il che si aggiunge agli alti costi associati al disturbo. In questo quadro, sembra della massima importanza sforzarsi di prevenire la transizione da EM a CM.

La transizione alla CM raramente è un fenomeno rapido. Il più delle volte si verifica per diversi mesi o anni durante i quali la frequenza degli attacchi aumenta progressivamente così come l'assunzione di farmaci acuti. L'elevata frequenza mensile di mal di testa è un fattore di rischio per la progressione dell'emicrania episodica all'emicrania cronica. Prove convincenti da studi clinici e preclinici suggeriscono che la trasformazione in MC è associata a, e probabilmente causata da, cambiamenti plastici nel sistema nervoso periferico e centrale indotti dal verificarsi ripetitivo di attacchi di dolore. Questi cambiamenti configurano una condizione di sensibilizzazione cronica, solitamente associata ad una ridotta risposta ai trattamenti.

In questo quadro, è degno di nota il fatto che i ricercatori abbiano precedentemente dimostrato che i pazienti con CM che fanno uso eccessivo di farmaci acuti presentano una condizione di maggiore facilitazione dell'elaborazione del dolore del midollo spinale che è rilevabile con specifiche valutazioni neurofisiologiche. La situazione si normalizza, cioè la facilitazione del dolore è ridotta, 60 giorni dopo il successo del trattamento. Allo stesso modo, il gruppo danese ha dimostrato che i pazienti con cefalea cronica associata a un uso eccessivo di farmaci (la maggior parte dei quali soffriva di MC) sono sensibilizzati al dolore e la percezione del dolore continua a normalizzarsi per un periodo di almeno 12 mesi quando i pazienti vengono trattati con successo.

Al momento l'onabotulinum toxin A (BoNT-A) rappresenta l'unico farmaco specificamente approvato per la profilassi della CM.

Sono noti sette diversi sottotipi di tossina botulinica (A-G). Una preparazione altamente diluita di tossina botulinica di tipo A è stata introdotta nella pratica clinica negli anni '70 e '80 per il trattamento dello strabismo e del blefarospasmo. Da allora, ha trovato impiego in altre aree della medicina, tra cui la distonia (incluso il crampo dello scrittore), la spasticità post-ictus e l'iperidrosi, ma a metà degli anni '90 un certo numero di persone ha riportato un miglioramento del mal di testa nei pazienti trattati con tossina botulinica per altri motivi. Infine, nella prima decade del 2000 due studi, la Phase 3 Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy (PREEMPT) hanno reclutato 1384 pazienti con emicrania cronica e li hanno randomizzati al trattamento con BoNT-A (Botox® di Allergan Industries) o placebo. Questi pazienti soffrivano in media di 20 giorni di mal di testa al mese, di cui 18 moderati o gravi. Quelli randomizzati a Botox®® hanno ricevuto iniezioni a dose fissa in sede fissa ogni 12 settimane per 56 settimane. Queste iniezioni coprivano sette aree specifiche della testa e del collo, con una dose totale compresa tra 155 e 195 unità. A sei mesi, dopo due cicli di trattamento, quelli trattati con Botox® avevano in media otto giorni in meno di mal di testa ogni mese. Dopo 12 mesi, il 70% delle persone trattate presentava ≤50% del numero di mal di testa che avevano avuto originariamente. Botox® è stato ben tollerato, gli effetti collaterali più comuni sono stati dolore al collo (6,7%), debolezza muscolare (5,5%) e abbassamento delle palpebre (3,3%). Nessun grave effetto collaterale irreversibile è mai stato riportato negli studi sul Botox® per il mal di testa.

Questi studi hanno portato nel 2013 all'approvazione da parte dell'AIFA del Botox® come farmaco per la profilassi della CM.

Un numero crescente di prove suggerisce che BoNT-A agisce sulle terminazioni trigeminali periferiche inibendo il rilascio di neuropeptidi nocicettivi - come il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) - e il glutammato, così come l'espressione del potenziale del recettore transitorio vanilloide 1, riducendo così la sensibilizzazione periferica diretta e, indirettamente, la sensibilizzazione centrale. È interessante notare che i dati preclinici suggeriscono anche un'azione antinocicettiva centrale per BoNT-A, probabilmente associata a una maggiore trasmissione oppioidergica e GABA-ergica.

Nel loro insieme, queste osservazioni forniscono il razionale di questo studio, che è quello di valutare se il trattamento BoNT-A è efficace nel ridurre il numero di giorni di emicrania negli emicranici con un'alta frequenza mensile di attacchi di emicrania.

Questo studio è uno studio di fase II, a gruppo singolo, non randomizzato, non controllato, in aperto, eseguito presso un unico centro: la Fondazione Mondino.

Presso il Centro Scientifico Cefalee dell'IRCCS C. Mondino di Pavia sono stati arruolati pazienti affetti da emicrania con alta frequenza di attacchi al mese. Dopo la visita di screening, i pazienti selezionati sono stati valutati con un diario giornaliero del mal di testa per un periodo di 1 mese. Se veniva confermata la diagnosi di emicrania episodica con alta frequenza di attacchi al mese, i pazienti venivano arruolati e ricevevano il trattamento con BoNT-A presso il centro ogni 3 mesi per 4 cicli (visita V2-V5-V8-V11). Alla prima somministrazione del trattamento (V2), sono state iniettate 155 UI di Botox secondo il protocollo PREEMPT approvato, in 31 siti. Dalla visita 5, il paradigma PREEMPT 'follow-the-pain' sarà applicato nei pazienti che rientrano nelle classi 'non-responder' o 'responder parziale' dopo la 1a iniezione di BoNT-A, con la possibilità di aumentare le dosi fino a 195 UI in massimo 39 siti.

Ogni 3 mesi ai pazienti è stato chiesto di compilare 3 questionari validati per la quantificazione della disabilità (Migraine Disability Assessment Score Questionnaire - MIDAS), qualità della vita (Mental Status Questionnaire - MSQ), ansia e depressione (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS ). Ogni mese il paziente riceveva anche una telefonata dal personale del sito per essere aggiornato sulle condizioni cliniche.

Durante tutto il periodo di studio al paziente è stato chiesto di compilare un diario giornaliero della cefalea al fine di valutare le condizioni cliniche e l'uso di farmaci.