Werkzaamheid van OnabotulinumtoxinA bij migraine

Episodische migraine (EM) is een veel voorkomende vorm van invaliderende hoofdpijn die tot 15% van de algemene bevolking treft. Bij een minderheid van de patiënten neemt de frequentie van migraine progressief toe, totdat het chronisch wordt. Volgens de criteria van de International Headache Society wordt chronische migraine (CM) gekenmerkt door hoofdpijn die minstens 15 dagen per maand aanwezig is gedurende een periode van minstens drie maanden, met migrainekenmerken op minstens 8 dagen/maand. Populatiestudies schatten dat patiënten met episodische migraine overgaan op chronische migraine met een snelheid van ongeveer 2,5% per jaar.

CM is een verwoestende aandoening die gepaard gaat met ernstige invaliditeit. Patiënten met CM gebruiken vaak overmatig symptomatische medicatie in een poging hun ziekte onder controle te krijgen, wat de hoge kosten van de stoornis verhoogt. In dit kader lijkt het van het allergrootste belang om te streven naar het voorkomen van de overgang van EM naar CM.

Overgang naar CM is zelden een snel fenomeen. Meestal gebeurt het gedurende meerdere maanden of jaren waarin de frequentie van aanvallen geleidelijk toeneemt, evenals de inname van acute medicijnen. Hoge maandelijkse hoofdpijnfrequentie is een risicofactor voor de progressie van episodische migraine naar chronische migraine. Overtuigend bewijs uit klinische en preklinische studies suggereert dat de transformatie naar CM verband houdt met, en waarschijnlijk wordt veroorzaakt door, plastische veranderingen in het perifere en centrale zenuwstelsel veroorzaakt door het herhaaldelijk optreden van pijnaanvallen. Deze veranderingen vormen een toestand van chronische sensibilisatie, meestal geassocieerd met een verminderde respons op behandelingen.

In dit kader is het opmerkelijk dat de onderzoekers eerder hebben aangetoond dat patiënten met CM die acute medicatie overmatig gebruiken, een aandoening hebben van verbeterde vergemakkelijking van de verwerking van ruggenmergpijn die detecteerbaar is met specifieke neurofysiologische evaluaties. De situatie normaliseert, d.w.z. pijnverlichting is verminderd, 60 dagen na een succesvolle behandeling. Evenzo toonde de Deense groep aan dat patiënten met chronische hoofdpijn geassocieerd met overmatig gebruik van medicatie (van wie de meesten aan CM leden) gevoelig zijn voor pijn, en pijnperceptie blijft normaliseren gedurende een periode van ten minste 12 maanden wanneer patiënten met succes worden behandeld.

Op dit moment is Onabotulinum toxine A (BoNT-A) het enige geneesmiddel dat specifiek is goedgekeurd voor CM-profylaxe.

Er zijn zeven verschillende subtypes van botulinetoxine (A-G) bekend. Een sterk verdund preparaat van botulinumtoxine type A werd in de jaren zeventig en tachtig in de klinische praktijk geïntroduceerd om scheelzien en blefarospasme te behandelen. Sindsdien is het gebruikt op andere gebieden van de geneeskunde, waaronder dystonie (waaronder schrijverskramp), spasticiteit na een beroerte en hyperhidrose, maar halverwege de jaren negentig meldden een aantal mensen een verbetering van de hoofdpijn bij patiënten die om andere redenen botulinumtoxine kregen. Ten slotte, in het eerste decennium van 2000 twee studies, de Fase 3 Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy (PREEMPT) rekruteerde 1384 patiënten met chronische migraine, en randomiseerde ze voor behandeling met BoNT-A (Botox® van Allergan Industries) of placebo. Deze patiënten hadden gemiddeld 20 dagen hoofdpijn per maand, waarvan 18 matig of ernstig. Degenen die gerandomiseerd waren naar Botox®® kregen gedurende 56 weken om de 12 weken injecties met een vaste plaats en een vaste dosis. Deze injecties bestreken zeven specifieke gebieden van het hoofd en de nek, met een totale dosis tussen 155-195 eenheden. Na zes maanden, na twee behandelingscycli, hadden degenen die met Botox® werden behandeld gemiddeld acht dagen minder hoofdpijn per maand. Na 12 maanden had 70% van de behandelden ≤50% van het aantal hoofdpijn dat ze oorspronkelijk hadden gehad. Botox® werd goed verdragen, de meest voorkomende bijwerkingen waren nekpijn (6,7%), spierzwakte (5,5%) en hangende oogleden (3,3%). Er zijn nooit ernstige onomkeerbare bijwerkingen gemeld in onderzoeken met Botox® bij hoofdpijn.

Deze onderzoeken leidden in 2013 tot de goedkeuring door AIFA van Botox® als medicijn voor CM-profylaxe.

Een toenemend aantal bewijzen suggereert dat BoNT-A inwerkt op perifere trigeminusuiteinden door de afgifte van nociceptieve neuropeptiden te remmen - zoals calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP) - en glutamaat, evenals de expressie van het tijdelijke receptorpotentieel vanilloïde 1, waardoor direct perifere sensitisatie en indirect centrale sensitisatie worden verminderd. Het is opmerkelijk dat preklinische gegevens ook wijzen op een centrale antinociceptieve werking voor BoNT-A, waarschijnlijk geassocieerd met een verbeterde opioïdergische en GABA-erge transmissie.

Alles bij elkaar vormen deze waarnemingen de grondgedachte van deze studie, namelijk om te evalueren of BoNT-A-behandeling effectief is in het verminderen van het aantal migrainedagen bij migrainelijders met een hoge maandelijkse frequentie van migraineaanvallen.

Deze studie is een fase II, niet-gerandomiseerde, niet-gecontroleerde, open-label studie met één groep, uitgevoerd in één centrum: de Mondino Foundation.

Patiënten met migraine met een hoge frequentie van aanvallen per maand werden ingeschreven in het Headache Science Centre van IRCCS C. Mondino in Pavia. Na het screeningsbezoek werden geselecteerde patiënten geëvalueerd met dagelijks hoofdpijndagboek gedurende een periode van 1 maand. Als de diagnose van episodische migraine met een hoge frequentie van aanvallen per maand werd bevestigd, werd de patiënt ingeschreven en kreeg de behandeling met BoNT-A in het centrum elke 3 maanden gedurende 4 cycli (bij bezoek V2-V5-V8-V11). Bij de eerste toediening van de behandeling (V2) werden 155 IE Botox geïnjecteerd volgens het goedgekeurde PREEMPT-protocol, op 31 plaatsen. Vanaf bezoek 5 zal het PREEMPT 'follow-the-pain' paradigma worden toegepast bij patiënten die in de 'non-responder' of 'partial responder' klassen vallen na de 1e BoNT-A injectie, met de mogelijkheid om de doses te verhogen tot 195 gebruikersinterface op maximaal 39 sites.

Elke 3 maanden werd de patiënten gevraagd om 3 gevalideerde vragenlijsten in te vullen voor de kwantificering van invaliditeit (Migraine Disability Assessment Score Questionnaire - MIDAS), kwaliteit van leven (Mental Status Questionnaire - MSQ), angst en depressie (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS ). Elke maand kreeg de patiënt ook een telefoontje van het personeel ter plaatse om op de hoogte te worden gehouden van de klinische toestand.

Gedurende de hele studieperiode werd de patiënt gevraagd om dagelijks een hoofdpijndagboek in te vullen om de klinische toestand en het medicatiegebruik te evalueren.