Eficácia da toxina onabotulínica A na enxaqueca

A enxaqueca episódica (EM) é um tipo comum de cefaléia incapacitante que afeta até 15% da população em geral. Em uma minoria de pacientes, a frequência da enxaqueca aumenta progressivamente, até se tornar crônica. De acordo com os critérios da International Headache Society, a enxaqueca crônica (MC) é caracterizada por uma dor de cabeça presente em pelo menos 15 dias por mês durante um período de pelo menos três meses, com características de enxaqueca em pelo menos 8 dias/mês. Estudos populacionais estimam que pacientes com enxaqueca episódica passam para enxaqueca crônica a uma taxa de cerca de 2,5% ao ano.

CM é uma doença devastadora associada a incapacidade grave. Pacientes com MC freqüentemente usam medicamentos sintomáticos em excesso na tentativa de controlar sua doença, o que aumenta os altos custos associados ao distúrbio. Nesse quadro, parece de extrema importância lutar para evitar a transição de EM para MC.

A transição para CM raramente é um fenômeno rápido. Na maioria das vezes, ocorre ao longo de vários meses ou anos, durante os quais a frequência dos ataques aumenta progressivamente, assim como a ingestão de medicamentos agudos. A alta frequência mensal de cefaléia é um fator de risco para a progressão da enxaqueca episódica para enxaqueca crônica. Evidências convincentes de estudos clínicos e pré-clínicos sugerem que a transformação em CM está associada e provavelmente provocada por alterações plásticas no sistema nervoso periférico e central induzidas pela ocorrência repetitiva de ataques de dor. Essas alterações configuram um quadro de sensibilização crônica, geralmente associado a uma resposta reduzida aos tratamentos.

Nesse quadro, é digno de nota que os investigadores mostraram anteriormente que pacientes com MC com uso excessivo de medicamentos agudos apresentam uma condição de maior facilitação do processamento da dor na medula espinhal que é detectável com avaliações neurofisiológicas específicas. A situação se normaliza, ou seja, a facilitação da dor é reduzida, 60 dias após o tratamento bem-sucedido. Da mesma forma, o grupo dinamarquês mostrou que pacientes com cefaléia crônica associada ao uso excessivo de medicamentos (a maioria dos quais sofria de MC) são sensibilizados à dor e a percepção da dor continua a se normalizar por um período de pelo menos 12 meses quando os pacientes são tratados com sucesso.

No momento, a toxina onabotulínica A (BoNT-A) representa a única droga especificamente aprovada para a profilaxia do CM.

Sete subtipos diferentes de toxina botulínica (A-G) são conhecidos. Uma preparação altamente diluída de toxina botulínica tipo A foi introduzida na prática clínica nas décadas de 1970 e 1980 para tratar estrabismo e blefaroespasmo. Desde então, encontrou uso em outras áreas da medicina, incluindo distonia (incluindo cãibras de escritor), espasticidade pós-AVC e hiperidrose, mas em meados da década de 1990 várias pessoas relataram melhora nas dores de cabeça em pacientes que receberam toxina botulínica por outros motivos. Finalmente, na primeira década de 2000, dois estudos, a Fase 3 Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy (PREEMPT) recrutou 1.384 pacientes com enxaqueca crônica e os randomizou para tratamento com BoNT-A (Botox® da Allergan Industries) ou placebo. Esses pacientes sofriam em média 20 dias de dor de cabeça por mês, dos quais 18 eram moderados ou graves. Aqueles randomizados para Botox® receberam injeções de dose fixa em local fixo a cada 12 semanas durante 56 semanas. Essas injeções cobriram sete áreas específicas da cabeça e pescoço, com uma dose total entre 155-195 unidades. Aos seis meses, após dois ciclos de tratamento, os tratados com Botox® tiveram em média oito dias a menos de dor de cabeça por mês. Após 12 meses, 70% dos tratados tiveram ≤50% do número de dores de cabeça que tinham originalmente. Botox® foi bem tolerado, sendo os efeitos colaterais mais comuns dor no pescoço (6,7%), fraqueza muscular (5,5%) e queda da pálpebra (3,3%). Nenhum efeito colateral grave e irreversível foi relatado em testes de Botox® para dor de cabeça.

Esses estudos levaram, em 2013, à aprovação pela AIFA do Botox® como medicamento para profilaxia do CM.

Um crescente corpo de evidências sugere que a BoNT-A atua nas terminações trigeminal periféricas inibindo a liberação de neuropeptídeos nociceptivos - como o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) - e glutamato, bem como a expressão do potencial receptor transitório vanilóide 1, reduzindo assim a sensibilização periférica direta e, indiretamente, a sensibilização central. É digno de nota que os dados pré-clínicos também sugerem uma ação antinociceptiva central para BoNT-A, provavelmente associada a uma transmissão opioidérgica e GABA-érgica aumentada.

Tomadas em conjunto, essas observações fornecem a justificativa deste estudo, que é avaliar se o tratamento com BoNT-A é eficaz na redução do número de dias de enxaqueca em migranosos com alta frequência mensal de crises de enxaqueca.

Este estudo é um estudo aberto de fase II, grupo único, não randomizado, não controlado, realizado em um único centro: Mondino Foundation.

Os pacientes afetados pela enxaqueca com alta frequência de ataques por mês foram inscritos no Centro de Ciências da Cefaléia do IRCCS C. Mondino em Pavia. Após a visita de triagem, os pacientes selecionados foram avaliados com um diário de dor de cabeça por um período de 1 mês. Se o diagnóstico de enxaqueca episódica com alta frequência de ataques por mês fosse confirmado, o paciente era inscrito e recebia o tratamento com BoNT-A no centro a cada 3 meses por 4 ciclos (na visita V2-V5-V8-V11). Na primeira administração do tratamento (V2), 155 UI de Botox foram injetados de acordo com o protocolo PREEMPT aprovado, em 31 locais. A partir da visita 5, o paradigma PREEMPT 'follow-the-pain' será aplicado em pacientes que caiam nas classes 'non-responder' ou 'parcial responsivo' após a 1ª injeção de BoNT-A, com a possibilidade de aumentar as doses até 195 UI em no máximo 39 sites.

A cada 3 meses, os pacientes foram solicitados a preencher 3 questionários validados para a quantificação de incapacidade (Migraine Disability Assessment Score Questionnaire - MIDAS), qualidade de vida (Mental Status Questionnaire - MSQ), ansiedade e depressão (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS ). Mensalmente, o paciente também recebia um telefonema do pessoal do local para ser atualizado sobre as condições clínicas.

Durante todo o período do estudo, o paciente foi solicitado a preencher um diário de dor de cabeça para avaliar a condição clínica e o uso de medicamentos.