Efficacité de l'onabotulinumtoxinA dans la migraine

La migraine épisodique (EM) est un type courant de céphalée invalidante qui touche jusqu'à 15 % de la population générale. Chez une minorité de patients, la migraine augmente progressivement de fréquence, jusqu'à devenir chronique. Selon les critères de l'International Headache Society, la migraine chronique (CM) est caractérisée par une céphalée présente au moins 15 jours par mois sur une période d'au moins trois mois, avec des caractéristiques migraineuses au moins 8 jours/mois. Des études de population estiment que les patients souffrant de migraine épisodique passent à la migraine chronique à un taux d'environ 2,5 % par an.

CM est un trouble dévastateur associé à une invalidité grave. Les patients atteints de MC abusent fréquemment des médicaments symptomatiques pour tenter de contrôler leur maladie, ce qui s'ajoute aux coûts élevés associés au trouble. Dans ce cadre, il semble de la plus haute importance de s'efforcer d'empêcher la transition de l'EM à la MC.

La transition vers CM est rarement un phénomène rapide. Elle survient le plus souvent sur plusieurs mois ou années au cours desquelles la fréquence des crises augmente progressivement ainsi que la prise de médicaments aigus. Une fréquence mensuelle élevée des céphalées est un facteur de risque de progression de la migraine épisodique vers la migraine chronique. Des preuves irréfutables d'études cliniques et précliniques suggèrent que la transformation en CM est associée à, et probablement provoquée par, des changements plastiques dans le système nerveux périphérique et central induits par la survenue répétitive d'attaques douloureuses. Ces changements configurent un état de sensibilisation chronique, généralement associé à une réponse réduite aux traitements.

Dans ce cadre, il convient de noter que les chercheurs ont précédemment montré que les patients atteints de MC qui utilisent excessivement des médicaments aigus souffrent d'une condition de facilitation accrue du traitement de la douleur médullaire qui est détectable avec des évaluations neurophysiologiques spécifiques. La situation se normalise, c'est-à-dire que la facilitation de la douleur est réduite, 60 jours après un traitement réussi. De même, le groupe danois a montré que les patients souffrant de céphalées chroniques associées à une surconsommation de médicaments (dont la plupart souffraient de CM) sont sensibilisés à la douleur, et la perception de la douleur continue de se normaliser sur une période d'au moins 12 mois lorsque les patients sont traités avec succès.

À l'heure actuelle, la toxine Onabotulinum A (BoNT-A) représente le seul médicament spécifiquement approuvé pour la prophylaxie CM.

Sept sous-types différents de toxine botulique (A-G) sont connus. Une préparation hautement diluée de toxine botulique de type A a été introduite dans la pratique clinique dans les années 1970 et 1980 pour traiter le strabisme et le blépharospasme. Depuis lors, il a trouvé des utilisations dans d'autres domaines de la médecine, notamment la dystonie (y compris la crampe de l'écrivain), la spasticité post-AVC et l'hyperhidrose, mais au milieu des années 1990, un certain nombre de personnes ont signalé une amélioration des maux de tête chez les patients recevant de la toxine botulique pour d'autres raisons. Enfin, au cours de la première décennie de 2000, deux essais, la recherche de phase 3 évaluant la thérapie prophylactique de la migraine (PREEMPT) a recruté 1384 patients souffrant de migraine chronique et les a randomisés pour un traitement avec BoNT-A (Botox® par Allergan Industries) ou un placebo. Ces patients souffraient en moyenne de 20 jours de maux de tête chaque mois, dont 18 étaient modérés ou sévères. Ceux randomisés pour Botox®® ont reçu des injections à dose fixe et à site fixe toutes les 12 semaines pendant 56 semaines. Ces injections couvraient sept zones spécifiques de la tête et du cou, avec une dose totale comprise entre 155 et 195 unités. À six mois, après deux cycles de traitement, les personnes traitées au Botox® avaient en moyenne huit jours de maux de tête en moins chaque mois. Après 12 mois, 70 % des personnes traitées avaient ≤ 50 % du nombre de maux de tête qu'elles avaient provoqués à l'origine. Le Botox® a été bien toléré, les effets secondaires les plus fréquents étant les cervicalgies (6,7 %), la faiblesse musculaire (5,5 %) et l'affaissement de la paupière (3,3 %). Aucun effet secondaire irréversible grave n'a jamais été rapporté dans les essais de Botox® dans les maux de tête.

Ces études ont abouti en 2013 à l'approbation par l'AIFA du Botox® comme médicament prophylactique de la MC.

Un nombre croissant de preuves suggèrent que la BoNT-A agit sur les terminaisons trigéminales périphériques en inhibant la libération de neuropeptides nociceptifs - tels que le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) - et le glutamate, ainsi que l'expression du potentiel de récepteur transitoire vanilloïde 1, réduisant ainsi la sensibilisation directement périphérique et, indirectement, la sensibilisation centrale. Il est à noter que les données précliniques suggèrent également une action antinociceptive centrale pour la BoNT-A, probablement associée à une transmission opioïdergique et GABA-ergique accrue.

Prises ensemble, ces observations fournissent la justification de cette étude, qui consiste à évaluer si le traitement BoNT-A est efficace pour réduire le nombre de jours de migraine chez les migraineux ayant une fréquence mensuelle élevée de crises de migraine.

Cette étude est un essai ouvert de phase II, à groupe unique, non randomisé, non contrôlé, réalisé dans un seul centre : la Fondation Mondino.

Les patients souffrant de migraine avec une fréquence mensuelle élevée de crises ont été inscrits au Headache Science Center de l'IRCCS C. Mondino à Pavie. Après la visite de dépistage, les patients sélectionnés ont été évalués avec un journal quotidien des maux de tête pendant une période de 1 mois. Si le diagnostic de migraine épisodique avec une fréquence élevée de crises par mois était confirmé, le patient était inscrit et recevait le traitement par BoNT-A au centre tous les 3 mois pendant 4 cycles (à la visite V2-V5-V8-V11). A la première administration du traitement (V2), 155 UI de Botox ont été injectées selon le protocole PREEMPT homologué, dans 31 sites. A partir de la visite 5, le paradigme PREEMPT 'follow-the-pain' sera appliqué chez les patients entrant dans les classes 'non répondeur' ou 'partial répondeur' après la 1ère injection de BoNT-A, avec la possibilité d'augmenter les doses jusqu'à 195 UI dans un maximum de 39 sites.

Tous les 3 mois, les patients devaient remplir 3 questionnaires validés pour la quantification du handicap (Migraine Disability Assessment Score Questionnaire - MIDAS), de la qualité de vie (Mental Status Questionnaire - MSQ), de l'anxiété et de la dépression (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS ). Chaque mois, le patient recevait également un appel téléphonique du personnel du site afin d'être mis à jour sur les conditions cliniques.

Pendant toute la période d'étude, le patient a été invité à remplir un journal quotidien des maux de tête afin d'évaluer l'état clinique et l'utilisation des médicaments.