Wirksamkeit von OnabotulinumtoxinA bei Migräne

Episodische Migräne (EM) ist eine häufige Art von behindernden Kopfschmerzen, die bis zu 15 % der Allgemeinbevölkerung betrifft. Bei einer Minderheit der Patienten nimmt die Migräne zunehmend an Häufigkeit zu, bis sie chronisch wird. Gemäß den Kriterien der International Headache Society ist chronische Migräne (CM) gekennzeichnet durch einen Kopfschmerz, der an mindestens 15 Tagen pro Monat über einen Zeitraum von mindestens drei Monaten auftritt, mit Migränemerkmalen an mindestens 8 Tagen/Monat. Populationsstudien schätzen, dass Patienten mit episodischer Migräne mit einer Rate von etwa 2,5 % pro Jahr in eine chronische Migräne übergehen.

CM ist eine verheerende Erkrankung, die mit schwerer Behinderung einhergeht. Patienten mit CM verwenden häufig symptomatische Medikamente im Versuch, ihre Krankheit zu kontrollieren, was zu hohen Kosten im Zusammenhang mit der Erkrankung führt. In diesem Zusammenhang scheint es von größter Bedeutung zu sein, den Übergang von EM zu CM zu verhindern.

Der Übergang zu CM ist selten ein schnelles Phänomen. Meistens tritt sie über mehrere Monate oder Jahre auf, in denen die Häufigkeit der Attacken ebenso wie die Einnahme von Akutmedikamenten zunehmend zunimmt. Eine hohe monatliche Kopfschmerzhäufigkeit ist ein Risikofaktor für das Fortschreiten einer episodischen Migräne zu einer chronischen Migräne. Überzeugende Beweise aus klinischen und präklinischen Studien deuten darauf hin, dass die Umwandlung in CM mit plastischen Veränderungen im peripheren und zentralen Nervensystem verbunden ist und wahrscheinlich durch diese verursacht wird, die durch das wiederholte Auftreten von Schmerzattacken induziert werden. Diese Veränderungen bilden einen Zustand chronischer Sensibilisierung, der normalerweise mit einem verminderten Ansprechen auf Behandlungen einhergeht.

In diesem Rahmen ist es bemerkenswert, dass die Forscher zuvor gezeigt haben, dass Patienten mit CM, die akute Medikamente übermäßig einnehmen, einen Zustand einer verbesserten Erleichterung der Verarbeitung von Rückenmarksschmerzen aufweisen, der mit spezifischen neurophysiologischen Untersuchungen nachweisbar ist. 60 Tage nach erfolgreicher Behandlung normalisiert sich die Situation, d.h. die Schmerzlinderung ist reduziert. In ähnlicher Weise zeigte die dänische Gruppe, dass Patienten mit chronischen Kopfschmerzen im Zusammenhang mit Medikamentenübergebrauch (von denen die meisten an CM litten) für Schmerzen sensibilisiert sind und sich die Schmerzwahrnehmung über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten normalisiert, wenn die Patienten erfolgreich behandelt werden.

Onabotulinum Toxin A (BoNT-A) ist derzeit das einzige Medikament, das speziell für die CM-Prophylaxe zugelassen ist.

Sieben verschiedene Subtypen von Botulinumtoxin (A-G) sind bekannt. Ein hochverdünntes Präparat von Botulinumtoxin Typ A wurde in den 1970er und 1980er Jahren in die klinische Praxis eingeführt, um Schielen und Blepharospasmus zu behandeln. Seitdem hat es Anwendungen in anderen Bereichen der Medizin gefunden, einschließlich Dystonie (einschließlich Schreibkrampf), Spastik nach Schlaganfall und Hyperhidrose, aber Mitte der 1990er Jahre berichteten eine Reihe von Menschen von einer Verbesserung der Kopfschmerzen bei Patienten, die Botulinumtoxin aus anderen Gründen erhielten. Schließlich rekrutierten im ersten Jahrzehnt des Jahres 2000 zwei Studien, die Phase 3 Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy (PREEMPT), 1384 Patienten mit chronischer Migräne und randomisierten sie für die Behandlung mit BoNT-A (Botox® von Allergan Industries) oder Placebo. Diese Patienten litten jeden Monat an durchschnittlich 20 Tagen an Kopfschmerzen, von denen 18 mäßig oder schwer waren. Diejenigen, die für Botox®® randomisiert wurden, erhielten über einen Zeitraum von 56 Wochen alle 12 Wochen Injektionen mit fester Injektionsstelle und fester Dosis. Diese Injektionen deckten sieben spezifische Bereiche des Kopfes und Halses mit einer Gesamtdosis zwischen 155 und 195 Einheiten ab. Nach sechs Monaten, nach zwei Behandlungszyklen, hatten die mit Botox® Behandelten jeden Monat durchschnittlich acht Tage weniger Kopfschmerzen. Nach 12 Monaten hatten 70 % der Behandelten weniger als 50 % der Kopfschmerzen wie ursprünglich. Botox® wurde gut vertragen, die häufigsten Nebenwirkungen waren Nackenschmerzen (6,7 %), Muskelschwäche (5,5 %) und ein herabhängendes Augenlid (3,3 %). In Studien mit Botox® bei Kopfschmerzen wurden bisher keine schwerwiegenden irreversiblen Nebenwirkungen berichtet.

Diese Studien führten 2013 zur Zulassung von Botox® als Arzneiform zur CM-Prophylaxe durch die AIFA.

Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass BoNT-A auf periphere Trigeminusendigungen wirkt, indem es die Freisetzung von nozizeptiven Neuropeptiden – wie Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) – und Glutamat sowie die Expression des transienten Rezeptorpotentials Vanilloid 1 hemmt. wodurch direkt die periphere Sensibilisierung und indirekt die zentrale Sensibilisierung verringert werden. Es ist bemerkenswert, dass präklinische Daten auch auf eine zentrale antinozizeptive Wirkung von BoNT-A hindeuten, die wahrscheinlich mit einer verstärkten opioidergen und GABA-ergen Übertragung verbunden ist.

Zusammengenommen liefern diese Beobachtungen die Begründung für diese Studie, die bewerten soll, ob die BoNT-A-Behandlung die Anzahl der Migränetage bei Migränepatienten mit einer hohen monatlichen Häufigkeit von Migräneanfällen wirksam reduziert.

Diese Studie ist eine nicht randomisierte, nicht kontrollierte, offene Phase-II-Einzelgruppenstudie, die an einem einzigen Zentrum durchgeführt wird: der Mondino Foundation.

Von Migräne betroffene Patienten mit einer hohen Häufigkeit von Attacken pro Monat wurden in das Headache Science Center des IRCCS C. Mondino in Pavia aufgenommen. Nach dem Screening-Besuch wurden ausgewählte Patienten über einen Zeitraum von 1 Monat mit einem täglichen Kopfschmerztagebuch bewertet. Wenn die Diagnose einer episodischen Migräne mit einer hohen Häufigkeit von Attacken pro Monat bestätigt wurde, wurden die Patienten aufgenommen und erhielten die Behandlung mit BoNT-A im Zentrum alle 3 Monate für 4 Zyklen (bei Besuch V2-V5-V8-V11). Bei der ersten Verabreichung der Behandlung (V2) wurden 155 UI Botox gemäß dem genehmigten PREEMPT-Protokoll an 31 Stellen injiziert. Ab Visite 5 wird das PREEMPT-Paradigma „Follow-the-Pain“ bei Patienten angewendet, die nach der ersten BoNT-A-Injektion in die Klassen „Non-Responder“ oder „Partial-Responder“ fallen, mit der Möglichkeit, die Dosen auf bis zu zu erhöhen 195 UI an maximal 39 Standorten.

Alle 3 Monate wurden die Patienten gebeten, 3 validierte Fragebögen zur Quantifizierung von Behinderung (Migraine Disability Assessment Score Questionnaire – MIDAS), Lebensqualität (Mental Status Questionnaire – MSQ), Angst und Depression (Hospital Anxiety and Depression Scale – HADS) auszufüllen ). Jeden Monat erhielt der Patient auch einen Telefonanruf vom Standortpersonal, um sich über den klinischen Zustand auf dem Laufenden zu halten.

Während des gesamten Studienzeitraums wurde der Patient gebeten, ein tägliches Kopfschmerztagebuch zu führen, um den klinischen Zustand und die Einnahme von Medikamenten zu bewerten.