Effekten av OnabotulinumtoxinA vid migrän

Episodisk migrän (EM) är en vanlig typ av invalidiserande huvudvärk som drabbar upp till 15 % av befolkningen i allmänhet. Hos en minoritet av patienterna ökar migrän gradvis i frekvens tills den blir kronisk. Enligt kriterierna från International Headache Society kännetecknas kronisk migrän (CM) av en huvudvärk som förekommer minst 15 dagar per månad under en period på minst tre månader, med migränegenskaper under minst 8 dagar/månad. Populationsstudier uppskattar att patienter som har episodisk migrän övergår till kronisk migrän med en hastighet av cirka 2,5 % per år.

CM är en förödande sjukdom associerad med svår funktionsnedsättning. Patienter med CM överanvänder ofta symtomatiska läkemedel i försöken att kontrollera sin sjukdom, vilket lägger till de höga kostnaderna förknippade med sjukdomen. I denna ram verkar det vara av yttersta vikt att sträva efter att förhindra övergången från EM till CM.

Övergång till CM är sällan ett snabbt fenomen. Oftast inträffar det under flera månader eller år under vilka attackfrekvensen successivt ökar liksom intaget av akuta mediciner. Hög månatlig huvudvärkfrekvens är en riskfaktor för utvecklingen av episodisk migrän till kronisk migrän. Övertygande bevis från kliniska och prekliniska studier tyder på att omvandlingen till CM är associerad med, och troligen orsakad av, plastiska förändringar i det perifera och centrala nervsystemet inducerade av den upprepade förekomsten av smärtattacker. Dessa förändringar skapar ett tillstånd av kronisk sensibilisering, vanligtvis förknippat med ett minskat svar på behandlingar.

I denna ram är det anmärkningsvärt att utredarna tidigare visat att patienter med CM som överanvänder akuta mediciner har ett tillstånd av förbättrad underlättande av ryggmärgssmärta som kan detekteras med specifika neurofysiologiska utvärderingar. Situationen normaliseras, d.v.s. smärtlindring minskar, 60 dagar efter framgångsrik behandling. På liknande sätt visade den danska gruppen att patienter med kronisk huvudvärk i samband med överanvändning av medicin (de flesta led av CM) är sensibiliserade för smärta, och smärtuppfattningen fortsätter att normaliseras under en period på minst 12 månader när patienterna behandlas framgångsrikt.

För närvarande är Onabotulinum toxin A (BoNT-A) det enda läkemedlet som är specifikt godkänt för CM-profylax.

Sju olika undertyper av botulinumtoxin (A-G) är kända. Ett mycket utspätt preparat av botulinumtoxin typ A introducerades i klinisk praxis på 1970- och 1980-talen för att behandla skelning och blefarospasm. Sedan dess har det funnit användning inom andra områden av medicinen, inklusive dystoni (inklusive författarkramp), spasticitet efter stroke och hyperhidros, men i mitten av 1990-talet rapporterade ett antal personer förbättring av huvudvärk hos patienter som fick botulinumtoxin av andra skäl. Slutligen, under det första decenniet av 2000 två studier, rekryterade Phase 3 Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy (PREEMPT) 1384 patienter med kronisk migrän och randomiserade dem till behandling med BoNT-A (Botox® från Allergan Industries) eller placebo. Dessa patienter led i genomsnitt 20 dagar av huvudvärk varje månad, varav 18 var måttlig eller svår. De som randomiserades till Botox®® fick injektioner med fasta doser var 12:e vecka under 56 veckor. Dessa injektioner täckte sju specifika områden i huvudet och nacken, med en total dos på mellan 155-195 enheter. Vid sex månader, efter två behandlingscykler, hade de som behandlades med Botox® i genomsnitt åtta färre dagar av huvudvärk varje månad. Efter 12 månader hade 70 % av de behandlade ≤50 % av antalet huvudvärk som de hade gjort från början. Botox® tolererades väl, de vanligaste biverkningarna var nacksmärta (6,7 %), muskelsvaghet (5,5 %) och hängande ögonlock (3,3 %). Inga allvarliga irreversibla biverkningar har någonsin rapporterats i försök med Botox® vid huvudvärk.

Dessa studier ledde 2013 till att AIFA godkände Botox® som ett läkemedel i form av CM-profylax.

En ökande mängd bevis tyder på att BoNT-A verkar på perifera trigeminusändar genom att hämma frisättningen av nociceptiva neuropeptider - såsom kalcitoningenrelaterad peptid (CGRP) - och glutamat, såväl som uttrycket av den transienta receptorpotentialen vanilloid 1, därigenom minskar direkt perifer sensibilisering och, indirekt, central sensibilisering. Det är anmärkningsvärt att prekliniska data också tyder på en central antinociceptiv verkan för BoNT-A, troligen associerad med en förstärkt opioidergisk och GABA-ergisk överföring.

Sammantaget ger dessa observationer grunden för denna studie, som är att utvärdera om BoNT-A-behandling är effektiv för att minska antalet migrändagar hos migränpatienter med en hög månatlig frekvens av migränattacker.

Denna studie är en fas II, en grupp, icke-randomiserad, icke-kontrollerad, öppen studie utförd vid ett enda centrum: Mondino Foundation.

Patienter som drabbats av migrän med hög frekvens av attacker per månad registrerades vid Headache Science Center vid IRCCS C. Mondino i Pavia. Efter screeningbesöket utvärderades utvalda patienter med en daglig dagbok för huvudvärk under en period av 1 månad. Om diagnosen episodisk migrän med hög frekvens av attacker per månad bekräftades, inkluderades patienten och fick behandlingen med BoNT-A i centret var tredje månad under 4 cykler (vid besök V2-V5-V8-V11). Vid den första administreringen av behandlingen (V2) injicerades 155 UI Botox enligt det godkända PREEMPT-protokollet på 31 platser. Från besök 5 kommer PREEMPT "följ smärtan"-paradigmet att tillämpas på patienter som faller i klasserna "icke-svarare" eller "partiellt svarande" efter den första BoNT-A-injektionen, med möjlighet att öka doserna upp till 195 UI på maximalt 39 webbplatser.

Var tredje månad ombads patienterna att fylla i 3 validerade frågeformulär för kvantifiering av funktionshinder (Migraine Disability Assessment Score Questionnaire - MIDAS), livskvalitet (Mental Status Questionnaire - MSQ), ångest och depression (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS ). Varje månad fick patienten också ett telefonsamtal från platspersonalen för att bli uppdaterad om de kliniska förhållandena.

Under hela studieperioden ombads patienten att fylla i en daglig huvudvärksdagbok för att utvärdera det kliniska tillståndet och läkemedelsanvändningen.