Effekten av OnabotulinumtoxinA i migrene

Episodisk migrene (EM) er en vanlig type invalidiserende hodepine som rammer opptil 15 % av befolkningen generelt. Hos et mindretall av pasientene øker migrene gradvis i frekvens, inntil den blir kronisk. I henhold til kriteriene til International Headache Society er kronisk migrene (CM) karakterisert ved en hodepine som er tilstede på minst 15 dager per måned over en periode på minst tre måneder, med migrenekarakteristikker på minst 8 dager/måned. Populasjonsstudier anslår at pasienter som har episodisk migrene går over til kronisk migrene med en hastighet på ca. 2,5 % per år.

CM er en ødeleggende lidelse assosiert med alvorlig funksjonshemming. Pasienter med CM overbruker ofte symptomatiske medisiner i forsøket på å kontrollere sykdommen, noe som legger opp til de høye kostnadene forbundet med lidelsen. I denne rammen synes det å være av ytterste viktighet å bestrebe seg på å forhindre overgangen fra EM til CM.

Overgang til CM er sjelden et raskt fenomen. Oftest skjer det over flere måneder eller år hvor hyppigheten av angrep øker gradvis, og det samme gjør inntaket av akutte medisiner. Høy månedlig hodepinefrekvens er en risikofaktor for progresjon av episodisk migrene til kronisk migrene. Overbevisende bevis fra kliniske og prekliniske studier tyder på at transformasjonen til CM er assosiert med, og sannsynligvis forårsaket av, plastiske endringer i det perifere og sentralnervesystemet indusert av den gjentatte forekomsten av smerteanfall. Disse endringene konfigurerer en tilstand med kronisk sensibilisering, vanligvis forbundet med redusert respons på behandlinger.

I denne rammen er det bemerkelsesverdig at etterforskerne tidligere har vist at pasienter med CM som overbruker akutte medisiner har en tilstand med forbedret tilrettelegging av ryggmargssmerter som kan påvises med spesifikke nevrofysiologiske evalueringer. Situasjonen normaliseres, dvs. smertetilrettelegging reduseres, 60 dager etter vellykket behandling. Tilsvarende viste den danske gruppen at pasienter med kronisk hodepine assosiert med overforbruk av medisiner (hvorav de fleste led av CM) er sensibiliserte for smerte, og smerteoppfatningen fortsetter å normalisere seg over en periode på minst 12 måneder når pasientene er vellykket behandlet.

For øyeblikket representerer Onabotulinum-toksin A (BoNT-A) det eneste stoffet som er spesifikt godkjent for CM-profylakse.

Syv forskjellige undertyper av botulinumtoksin (A-G) er kjent. Et sterkt fortynnet preparat av botulinumtoksin type A ble introdusert i klinisk praksis på 1970- og 1980-tallet for å behandle skjeling og blefarospasme. Siden den gang har det funnet bruk i andre områder av medisin, inkludert dystoni (inkludert forfatterkrampe), spastisitet etter slag og hyperhidrose, men på midten av 1990-tallet rapporterte en rekke mennesker bedring i hodepine hos pasienter som fikk botulinumtoksin av andre årsaker. Til slutt, i det første tiåret av 2000 to studier, rekrutterte Phase 3 Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy (PREEMPT) 1384 pasienter med kronisk migrene, og randomiserte dem til behandling med BoNT-A (Botox® av Allergan Industries) eller placebo. Disse pasientene led i gjennomsnitt 20 dager med hodepine hver måned, hvorav 18 var moderat eller alvorlig. De som ble randomisert til Botox®® fikk injeksjoner med faste doser hver 12. uke i løpet av 56 uker. Disse injeksjonene dekket syv spesifikke områder av hodet og nakken, med en total dose på mellom 155-195 enheter. Etter seks måneder, etter to behandlingssykluser, hadde de som ble behandlet med Botox® i gjennomsnitt åtte færre dager med hodepine hver måned. Etter 12 måneder hadde 70 % av de som ble behandlet ≤50 % av antallet hodepine som de hadde gjort opprinnelig. Botox® ble godt tolerert, og de vanligste bivirkningene var nakkesmerter (6,7 %), muskelsvakhet (5,5 %) og hengende øyelokk (3,3 %). Ingen alvorlige irreversible bivirkninger har noen gang blitt rapportert i studier av Botox® mot hodepine.

Disse studiene førte i 2013 til AIFAs godkjenning av Botox® som et legemiddelform CM-profylakse.

Et økende antall bevis tyder på at BoNT-A virker på perifere trigeminusender ved å hemme frigjøringen av nociseptive nevropeptider - som kalsitoningenrelatert peptid (CGRP) - og glutamat, samt uttrykket av det forbigående reseptorpotensialet vanilloid 1, og reduserer dermed direkte perifer sensibilisering, og indirekte sentral sensibilisering. Det er bemerkelsesverdig at prekliniske data også antyder en sentral antinociseptiv virkning for BoNT-A, sannsynligvis assosiert med en forbedret opioidergisk og GABA-ergisk overføring.

Til sammen gir disse observasjonene begrunnelsen for denne studien, som er å evaluere om BoNT-A-behandling er effektiv for å redusere antall migrenedager hos migrenepasienter med en høy månedlig frekvens av migreneanfall.

Denne studien er en fase II, enkeltgruppe, ikke-randomisert, ikke-kontrollert, åpen studie utført ved et enkelt senter: Mondino Foundation.

Pasienter rammet av migrene med høy frekvens av angrep per måned ble registrert ved Headache Science Center ved IRCCS C. Mondino i Pavia. Etter screeningbesøket ble utvalgte pasienter evaluert med en daglig dagbok for hodepine i en periode på 1 måned. Hvis diagnosen episodisk migrene med høy frekvens av angrep per måned ble bekreftet, ble pasienten innrullert og fikk behandling med BoNT-A ved senteret hver 3. måned i 4 sykluser (ved besøk V2-V5-V8-V11). Ved første administrasjon av behandlingen (V2) ble 155 UI Botox injisert i henhold til den godkjente PREEMPT-protokollen, på 31 steder. Fra besøk 5 vil PREEMPT 'følg-smerten'-paradigmet bli brukt på pasienter som faller i 'non-responder'- eller 'partial responder'-klassene etter 1. BoNT-A-injeksjon, med mulighet for å øke dosene opp til 195 brukergrensesnitt på maksimalt 39 nettsteder.

Hver 3. måned ble pasientene bedt om å fylle ut 3 validerte spørreskjemaer for kvantifisering av funksjonshemming (Migraine Disability Assessment Score Questionnaire - MIDAS), livskvalitet (Mental Status Questionnaire - MSQ), angst og depresjon (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS ). Hver måned mottok pasienten også en telefon fra stedets personell for å bli oppdatert på de kliniske forholdene.

I løpet av hele studieperioden ble pasienten bedt om å fylle ut en daglig hodepinedagbok for å evaluere den kliniske tilstanden og medikamentbruken.