MRONJステージIおよびIIの初期管理、唾液バイオマーカーの検出による臨床試験

1. 研究の種類: 単一中心の準実験的臨床試験

2. 仮説：

   2.1. 初期の外科的治療を受けた MRONJ ステージ I および II の患者は、保存的 (非外科的) 治療を受けた患者よりも良好な結果が得られます。

   2.2. 臨床的および生化学的結果と、1型コラーゲンのアミノ末端架橋テロペプチド（NTX）、マトリックスメタロペプチダーゼ9（MMP-9）、インターロイキン1a（IL-1a）、インターロイキン1bなどの特定のバイオマーカーの唾液中の検出との間に相関関係があります(IL-1b)、インターロイキン 6 (IL-6)、インターロイキン 17 (IL-17)、およびインターロイキン 36α (IL-36α) は、治療反応のモニタリングに役立つ可能性があります。

3. 主な目的:

   3.1. MRONJ ステージ I および II の患者における 3 か月間の保存的治療と初期の外科的治療後の臨床的および放射線学的転帰を比較すること。

   3.2. 治療の開始時と 3 か月後の唾液バイオマーカーのレベルを決定し、それらを臨床転帰と相関させること。

4. 副次的な目的

   • 露出した骨の初期表面と結果の間に関係があるかどうかを判断する。
   • 各グループの 3 か月目の結果が臨床的および放射線学的に一致しているかどうかを判断します。
   • 手術群における術後合併症の発生率を決定すること。
   • 外科的介入の回数と結果の間に関係があるかどうかを判断すること。
   • 保存的治療を受けていて、最終的に疾患の進行により外科的治療が必要になる患者の割合を決定すること。
   • 両方のグループの完全な治癒までの経過時間を決定します。
   • より高い治癒率に関連する変数を決定する。
   • 疾患の進行または再発のリスク増加に関連する変数を特定すること。
5. 材料と方法 5.1。 サンプル サイズ 両側対照で 0.05 のアルファ リスクと 0.2 のベータ リスクを受け入れると、1 グループあたり 21 人の患者が、保存的治療グループと外科的治療グループでそれぞれ 30% と 70% の治癒率を検出する必要があります。 可能性のある実験的損失をカバーするために 10% を追加すると、サンプルはグループごとに 23 に増加します。

5.2.主な変数

• MRONJ ステージ (1. ステージ 1; 2. ステージ 2)。
• 治療の種類 (グループ 1/コントロール: 保存的治療、グループ 2: 外科的治療)。
• 3ヶ月目の臨床転帰
• 3ヶ月目の放射線結果
• ベースライン時および 3 か月目の唾液中のバイオマーカーのレベル (NTX、MMP-9、IL-1a、IL-1b、IL-6、IL-17、および IL-36α)。 研究の過程で他の関連するマーカーの科学的証拠が現れた場合、それらは研究に含まれる可能性があります。

5.3. 二次変数 5.3.1. 両グループ

• 年齢（歳）
• 性別 (1.男; 2.母)
• 糖尿病 (1. はい; 2. いいえ)
• 病気に関連する薬（1. 経口ビスフォスフォネート、2. 静脈内ビスフォスフォネート、3. デノスマブ、4: 血管新生阻害剤)。
• 再吸収阻害​​療法の基礎疾患 (1. 骨粗鬆症、2.がん)
• 疾患に関連する投薬による治療期間。
• 病気を引き起こす要因（1. 抜歯; 2. 取り外し可能なプロテーゼの使用; 3. 原因不明）
• MRONJ（1. はい、2. いいえ)
• コルチコステロイドによる併用治療 (1. はい、2. いいえ)
• 抗血管新生薬による併用治療 (1. はい、2. いいえ)
• 包含訪問、およびすべてのフォローアップ訪問における視覚的アナログスケール（VAS）の痛み。
• 露出した骨の表面 (1. 軽度: <0.5cm2; 2. 適度: 0,5-2cm2;重度:> 2cm2) または口腔内瘻の数。
• CT または Cone Beam-CT スキャンにおける X 線透過領域または隔膜の大きな直径の寸法 (cm)
• 完全治癒までの経過時間。
• 再発。

5.3.2. グループ1（保存的治療）

• 病気の進行による外科的治療の必要性
• 病気の進行による外科的救助治療までの時間の経過。

5.3.3. グループ 2 (外科的治療)

• 術後合併症。
• 介入数。

5.4.インクルージョン訪問

• 患者は研究のさまざまな側面について知らされ、注意深く読むための情報シートが与えられます。 読んで署名するためのインフォームド コンセント ドキュメントが提供されます。
• 社会家族環境、精神疾患、依存症に関するデータを含む、完全な病歴が収集されます。
• 露出した骨の面積をcm2で測定するか、瘻孔の数を測定するなど、頭と首の領域の完全かつ慎重な身体検査が行われます。 臨床所見に基づいて、ステージ 1 または 2 が AAOMS ガイドラインに従って割り当てられます。
• 患者が選択基準を満たしていることが確認されると、患者は、選択した治療戦略に従って対応するグループに割り当てられます。
• 放射線学的評価は、すべての患者でオルソパントモグラフィーおよび CT スキャン / コーンビーム CT を使用して実施されます。
• 両方のグループは、グループ 1 (非外科的) が対照群として機能することを意味する、プロトコルに従って同じ標準的な保存的治療を受けます。
• 外科グループに登録された患者の場合、定期的な術前検査が要求され、外科的介入は、厳密で標準化された外科的プロトコルに従って、包含訪問から最大3週間以内にスケジュールされます。

5.4.1 保存的治療のための標準プロトコル（両方のグループに適用可能）

• ソフトダイエット。
• プロテーゼまたは口腔内装置の使用の一時停止。
• 口腔衛生ガイドライン。
• 局所消毒剤：毎食後に0.12％のクロルヘキシジンを含む洗口剤の形で、露出した骨または瘻孔の上にクロルヘキシジンゲルを塗ります。
• 抗生物質の全身投与：アモキシシリン/クラブラン酸 875/125 mg を 8 時間ごとに 2 週間使用して活動性の急性感染症が検出されたステージ 2 の患者向け。 ペニシリンにアレルギーのある人は、クリンダマイシン 300 mg を 8 時間ごとに 2 週間、またはレボフロキサシン 500 mg / 日を 2 週間投与します。 全身性抗生物質治療は、感染と症状が制御されるまで無期限に延長できます。

5.4.2. 外科的治療のための具体的なプロトコル

• 幅広の粘膜骨膜フラップと、少なくとも 2 mm の粘膜マージンを伴う壊死骨の完全な外科的切除。
• 患部に含まれる歯の破片を除去し、鋭いエッジや骨片を残さないように骨縁を規則化します。
• 張力をかけずに 2 層の防水クロージャーを固定します (シンプルまたはローカル フラップ付き)。
• サンプルは、病理学的および微生物学的分析のために送られます。
• 抜糸は2週間後
• 抜糸まで、前述のプロトコルに従って術後の全身性抗生物質。

5.4.3. 唾液採取プロトコル

• 患者は、収集の少なくとも 1 時間前にすすぎや固形物または液体の摂取を避ける必要があります。
• 収集は午前8時から10時の間に行われます。
• 蒸留水で口腔内をすすいでから5分後、下唇から5mlの刺激されていない完全な唾液を採取します。
• サンプルは、4°Cで15分間2,600 x gで遠心分離することにより、サンプルの収集の最初の1時間以内に処理されます。上清が収集され、バイオマーカーが分析されるまで-80°Cで保存されます。

5.4.4.連続訪問

• コントロールは、包含訪問の2週間後に実行され、その後、結果が決定され、唾液の2番目のサンプルが収集される3か月目まで毎月実行されます。 患者の特性と希望に応じて、3～6 か月ごとに長期フォローアップを続けます。
• 訪問ごとに、次の情報が記録されます。痛みに対する VAS の症状。頭と首の身体検査;露出した骨および表面の存在 (cm2) または瘻孔の数。 完全な粘膜治癒が見られた場合、治療開始からの経過時間が記録されます。
• グループ 1 の患者は、保存的管理に難治性の疾患進行を発症する可能性があります。 その場合、2 番目の唾液サンプルは、3 か月前と外科的治療の前に収集されます。
• 持続性疾患、再発または重大な悪化を伴うグループ2の患者は、承認された場合、再手術を受けます。
• 放射線学的フォローアップは、オルソパントモグラフィーと CT スキャン/コーンビーム CT で 3 か月目に実施されます。

5.4.5. 統計分析 正規性検定とグラフを使用して、変数が正規分布に従うかどうかを判断します。 正規分布のある変数は平均±標準偏差として表され、正規分布のない変数は中央値および四分位範囲として表されます。 グループ間の違いを評価するために、スチューデントの t 検定またはマン-ホイットニーの U 検定が量的変数に使用されます。定性変数のカイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定。

相関関係は、スピアマンまたはピアソンの順位相関によって調べられます。 グループ内の違いを評価するために、対応のあるまたは関連するサンプルテストが使用されます。 p <0.05 の値は、有意差の指標と見なされます。