Počáteční léčba MRONJ stadia I a II, klinická studie s detekcí biomarkerů slin

1. Typ studie: unicentrická kvaziexperimentální klinická studie

2. Hypotéza:

   2.1. Pacienti s MRONJ stadia I a II podrobení úvodní chirurgické léčbě mají lepší výsledky než ti, kteří podstupují konzervativní (nechirurgickou) léčbu.

   2.2. Existuje korelace mezi klinickým a biochemickým výsledkem a detekcí ve slinách určitých biomarkerů, jako jsou Amino Terminal Crosslinked Telopeptides of Type 1 Collagen (NTX), Matrix metalopeptidase 9 (MMP-9), Interleukin 1a (IL-1a), Interleukin 1b (IL-lb), interleukin 6 (IL-6), interleukin 17 (IL-17) a interleukin 36a (IL-36a) mohou být užitečné pro monitorování léčebné odpovědi.

3. Hlavní úkol:

   3.1. Porovnat klinický a radiologický výsledek po 3 měsících konzervativní léčby oproti počáteční chirurgické léčbě u pacientů s MRONJ stadia I a II.

   3.2. Stanovit hladiny slinných biomarkerů na začátku a po 3 měsících léčby a korelovat je s klinickým výsledkem.

4. Sekundární cíle

   • Chcete-li zjistit, zda existuje vztah mezi počátečním povrchem exponované kosti a výsledkem.
   • Zjistit, zda je klinická a radiologická shoda ve výsledku ve třetím měsíci pro každou skupinu.
   • Zjistit míru pooperačních komplikací v chirurgické skupině.
   • Zjistit, zda existuje vztah mezi počtem chirurgických zákroků a výsledkem.
   • Stanovit procento pacientů podstupujících konzervativní léčbu, kteří nakonec v důsledku progrese onemocnění vyžadují chirurgickou léčbu.
   • K určení doby, která uplynula do úplného vyléčení pro obě skupiny.
   • K určení proměnných spojených s vyšší rychlostí vytvrzení.
   • Stanovit proměnné spojené se zvýšeným rizikem progrese nebo recidivy onemocnění.
5. MATERIÁL A METODY 5.1. Velikost vzorku Při akceptování rizika alfa 0,05 a rizika beta 0,2 u bilaterálního kontrastu je zapotřebí 21 pacientů na skupinu, aby bylo možné detekovat míru vyléčení 30 % a 70 % ve skupině s konzervativní a chirurgickou léčbou. Přidáním 10 % na pokrytí případných experimentálních ztrát se vzorek zvýší na 23 na skupinu.

5.2. Hlavní proměnné

• MRONJ Stage (1. Fáze 1; 2. Fáze 2).
• Typ léčby (SKUPINA 1/Kontrola: Konzervativní léčba, SKUPINA 2: Chirurgická léčba).
• Klinický výsledek ve třetím měsíci
• Radiologický výsledek ve třetím měsíci
• Hladiny biomarkerů ve slinách na začátku a ve třetím měsíci (NTX, MMP-9, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-17 a IL-36α). V případě, že se v průběhu studie objeví vědecké důkazy o dalších relevantních markerech, mohou být do studie zahrnuty.

5.3. Sekundární proměnné 5.3.1. Obě skupiny

• věk (roky)
• Sex (1.Muž; 2.Matka)
• Diabetes (1. Ano; 2. Ne)
• Léky spojené s onemocněním (1. Perorální bisfosfonáty, 2. Intravenózní bisfosfonáty, 3. Denosumab, 4: Antiangiogenní).
• Základní onemocnění pro antiresorpční terapii (1. Osteoporóza, 2. Rakovina)
• Délka léčby léky souvisejícími s onemocněním.
• Faktor, který spouští onemocnění (1. Trhání zubu; 2. Použití snímatelné protézy; 3. Nejasná příčina)
• Pozastavení léčby spojené s rozvojem MRONJ (1. Ano, 2. Ne)
• Souběžná léčba kortikosteroidy (1. Ano, 2. Ne)
• Souběžná léčba antiangiogenními léky (1. Ano, 2. Ne)
• Bolest na vizuální analogové škále (VAS) při inkluzní návštěvě a při všech následných návštěvách.
• Odkrytý povrch kosti (1. mírné: <0,5 cm2; 2. Střední: 0,5-2cm2; Těžké:> 2 cm2) nebo jinak počet intraorálních píštělí.
• Rozměr většího průměru radiolucentní oblasti nebo sekvestra v CT nebo Cone Beam-CT skenu (cm)
• Do úplného uzdravení uplynul čas.
• Opakování.

5.3.2. Skupina 1 (konzervativní léčba)

• Potřeba chirurgické léčby kvůli progresi onemocnění
• Čas uplynul do chirurgické záchranné léčby v důsledku progrese onemocnění.

5.3.3. Skupina 2 (chirurgická léčba)

• Pooperační komplikace.
• Počet zásahů.

5.4. Inkluzní návštěva

• Pacienti budou informováni o různých aspektech studie a dostanou informační list, aby si jej pozorně přečetli. Dokument informovaného souhlasu bude dán k přečtení a podepsání.
• Bude shromážděna důkladná anamnéza včetně údajů o jejich socio-rodinném prostředí, psychiatrických onemocněních a závislostech.
• Bude provedeno kompletní a pečlivé fyzikální vyšetření oblasti hlavy a krku, včetně změření plochy obnažené kosti v cm2 nebo v opačném případě počtu píštělí. Na základě klinických nálezů bude 1. nebo 2. stupeň přiřazen podle směrnic AAOMS.
• Po ověření, že pacient splňuje kritéria pro zařazení, budou pacienti zařazeni do odpovídající skupiny podle zvolené léčebné strategie.
• U všech pacientů bude provedeno radiologické vyšetření pomocí ortopantomografie a CT-scan/Cone Beam-CT.
• Obě skupiny dostanou stejnou standardní konzervativní léčbu podle našeho protokolu, to znamená, že skupina 1 (nechirurgická) bude sloužit jako kontrolní skupina.
• U pacientů zařazených do chirurgické skupiny budou vyžadována rutinní předoperační vyšetření a chirurgický zákrok bude naplánován maximálně do 3 týdnů od inkluzní návštěvy podle přísného a standardizovaného chirurgického protokolu.

5.4.1 STANDARDNÍ PROTOKOL PRO KONZERVATIVNÍ LÉČBU (platí pro obě skupiny)

• Měkká dieta.
• Pozastavení používání protéz nebo intraorálních zařízení.
• Pokyny pro ústní hygienu.
• Lokální antiseptika: ve formě ústních vod s 0,12% chlorhexidinem po každém jídle a klohexidinovým gelem na odhalenou kost nebo píštěl.
• Systémová antibiotika: pro pacienty ve stadiu 2, u kterých je detekována aktivní akutní infekce Amoxicilinem/Klavulanovou kyselinou 875/125 mg každých 8 hodin po dobu 2 týdnů. Osoby alergické na penicilin dostanou klindamycin 300 mg každých 8 hodin po dobu 2 týdnů nebo Levofloxacin 500 mg/den po dobu 2 týdnů. Systémová léčba antibiotiky může být prodloužena na neurčito, dokud není infekce a příznaky pod kontrolou.

5.4.2. SPECIFICKÝ PROTOKOL CHIRURGICKÉ LÉČBY

• Široké mukoperiostální laloky a kompletní chirurgická excize nekrotické kosti spolu s okrajem sliznice minimálně 2 mm.
• Odstranění zubních kousků obsažených v nemocné oblasti a regularizace okrajů kostí bez zanechání ostrých hran nebo drápů.
• Zajistěte dvouvrstvý vodotěsný uzávěr bez napětí (jednoduchý nebo s místními chlopněmi).
• Vzorky budou zaslány na patologický a mikrobiologický rozbor.
• Odstranění stehů po dvou týdnech
• Pooperační systémové antibiotikum podle uvedeného protokolu až do odstranění stehů.

5.4.3. PROTOKOL ODBĚRU SLIN

• Pacienti se musí nejméně 1 hodinu před odběrem vyvarovat oplachování a požívání pevných látek nebo tekutin.
• Sběr bude probíhat mezi 8. a 10. hodinou.
• Pět minut po ústním výplachu destilovanou vodou se odebere 5 ml nestimulovaných plných slin z dolního rtu.
• Vzorky budou zpracovány během první hodiny po odběru vzorku centrifugací při 2 600 x g po dobu 15 minut při teplotě 4 °C. Supernatant bude odebrán a uložen při -80 °C, dokud nebudou analyzovány biomarkery.

5.4.4. NÁSLEDNÉ NÁVŠTĚVY

• Kontroly budou prováděny 2 týdny po inkluzní návštěvě a poté měsíčně až do třetího měsíce, kdy budou stanoveny výsledky a bude odebrán druhý vzorek slin. Dlouhodobé sledování bude pokračovat každé tři až šest měsíců v závislosti na charakteristikách a přáních pacienta.
• Při každé návštěvě budou zaznamenány následující informace: příznaky s VAS pro bolest; fyzikální vyšetření hlavy a krku; přítomnost obnažené kosti a povrchu v cm2 nebo počet píštělí jinak. Pokud je zjištěno úplné zhojení sliznice, zaznamená se čas, který uplynul od zahájení léčby.
• U pacientů ve SKUPINĚ 1 se může vyvinout progrese onemocnění refrakterní na konzervativní léčbu. V takovém případě bude druhý vzorek slin odebrán před třetím měsícem a před chirurgickou léčbou.
• Pacienti SKUPINY 2 s přetrvávajícím onemocněním, recidivou nebo významným zhoršením podstoupí revizní operaci, pokud budou přijati.
• Radiologické sledování bude provedeno s ortopantomografií a CT skenem/Cone Beam-CT ve třetím měsíci.

5.4.5. STATISTICKÁ ANALÝZA K určení, zda proměnné sledují normální rozdělení, se použijí testy normality a grafy. Proměnné s normálním rozdělením jsou vyjádřeny jako průměr ± směrodatná odchylka a proměnné s normálním rozdělením jsou vyjádřeny jako medián a interkvartilní rozmezí. K vyhodnocení rozdílů mezi skupinami bude pro kvantitativní proměnné použit studentův t test nebo Mann-Whitney U test; a chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test pro kvalitativní proměnné.

Korelace budou zkoumány Spearmanovou nebo Pearsonovou hodnostní korelací. K posouzení vnitroskupinových rozdílů budou použity párové nebo související testy vzorků. Hodnota p < 0,05 bude považována za indikátor významného rozdílu.