Gestione iniziale delle fasi I e II di MRONJ, uno studio clinico con rilevamento di biomarcatori salivari

1. Tipo di studio: studio clinico quasi-sperimentale unicentrico

2. Ipotesi:

   2.1. I pazienti con MRONJ stadio I e II sottoposti a trattamento chirurgico iniziale hanno risultati migliori rispetto a quelli sottoposti a trattamento conservativo (non chirurgico).

   2.2. Esiste una correlazione tra l'esito clinico e biochimico e il rilevamento nella saliva di alcuni biomarcatori come i telopeptidi reticolati ammino-terminali del collagene di tipo 1 (NTX), la metallopeptidasi 9 della matrice (MMP-9), l'interleuchina 1a (IL-1a), l'interleuchina 1b (IL-1b), Interleuchina 6 (IL-6), Interleuchina 17 (IL-17) e Interleuchina 36α (IL-36α) possono essere utili per monitorare la risposta al trattamento.

3. Obiettivi principali:

   3.1. Per confrontare l'esito clinico e radiologico dopo 3 mesi di trattamento conservativo rispetto al trattamento chirurgico iniziale in pazienti con stadio MRONJ I e II.

   3.2. Determinare i livelli di biomarcatori salivari all'inizio e dopo 3 mesi di trattamento correlandoli con l'esito clinico.

4. Scopi secondari

   • Per determinare se esiste una relazione tra la superficie iniziale dell'osso esposto e il risultato.
   • Per determinare se concordanza clinica e radiologica nel risultato al terzo mese per ciascun gruppo.
   • Per determinare il tasso di complicanze postoperatorie nel gruppo chirurgico.
   • Determinare se esiste una relazione tra il numero di interventi chirurgici e l'esito.
   • Determinare la percentuale di pazienti sottoposti a trattamento conservativo che alla fine richiedono un trattamento chirurgico a causa della progressione della malattia.
   • Per determinare il tempo trascorso fino alla completa guarigione per entrambi i gruppi.
   • Determinare le variabili associate a un tasso di guarigione più elevato.
   • Determinare le variabili associate all'aumento del rischio di progressione o recidiva della malattia.
5. MATERIALE E METODI 5.1. Dimensione del campione Accettando un rischio alfa di 0,05 e un rischio beta di 0,2 in un contrasto bilaterale, 21 pazienti per gruppo devono rilevare un tasso di guarigione rispettivamente del 30% e del 70% nel gruppo di trattamento conservativo e chirurgico. Aggiungendo il 10% per coprire eventuali perdite sperimentali, il campione sale a 23 per gruppo.

5.2. Variabili principali

• Fase MRONJ (1. Fase 1; 2. Fase 2).
• Tipo di trattamento (GRUPPO 1/Controllo: trattamento conservativo, GRUPPO 2: trattamento chirurgico).
• Esito clinico al terzo mese
• Esito radiologico al terzo mese
• Livelli di biomarcatori nella saliva al basale e al terzo mese (NTX, MMP-9, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-17 e IL-36α). Nel caso in cui nel corso dello studio emergano prove scientifiche di altri marcatori rilevanti, questi possono essere inclusi nello studio.

5.3. Variabili secondarie 5.3.1. Entrambi i gruppi

• Età (anni)
• Sesso (1.Uomo; 2.Madre)
• Diabete (1. Sì; 2. No)
• Farmaci associati alla malattia (1. Bifosfonati orali, 2. Bifosfonati endovenosi, 3. Denosumab, 4: Antiangiogenico).
• Malattia di base per la terapia antiriassorbimento (1. Osteoporosi, 2. Cancro)
• Durata del trattamento con farmaci associati alla malattia.
• Fattore che scatena la malattia (1. Estrazione di un dente; 2. Utilizzo di protesi rimovibili; 3. Causa non chiara)
• Sospensione del farmaco associato allo sviluppo di MRONJ (1. Sì, 2. No)
• Il trattamento concomitante con corticosteroidi (1. Sì, 2. No)
• Il trattamento concomitante con farmaci antiangiogenici (1. Sì, 2. No)
• Dolore alla scala analogica visiva (VAS) nella visita di inclusione e in tutte le visite di follow-up.
• Superficie ossea esposta (1. lieve: <0,5cm2; 2. Moderato: 0,5-2 cm2; Grave:> 2 cm2) o numero di fistole intraorali altrimenti.
• Dimensione del diametro maggiore dell'area radiotrasparente o del sequestro nella TAC o TAC Cone Beam (cm)
• Tempo trascorso fino alla completa guarigione.
• Ricorrenza.

5.3.2. Gruppo 1 (trattamento medico conservativo)

• Necessità di trattamento chirurgico a causa della progressione della malattia
• Tempo trascorso fino al trattamento chirurgico di salvataggio a causa della progressione della malattia.

5.3.3. Gruppo 2 (trattamento chirurgico)

• Complicanze postoperatorie.
• Numero di interventi.

5.4. Visita di inclusione

• I pazienti saranno informati sui diversi aspetti dello studio e verrà loro consegnata la scheda informativa da leggere attentamente. Verrà consegnato un documento di consenso informato da leggere e firmare.
• Verrà raccolta un'anamnesi completa, compresi i dati sul loro ambiente socio-familiare, le malattie psichiatriche e le dipendenze.
• Verrà effettuato un esame obiettivo completo e accurato dell'area della testa e del collo, inclusa la misurazione dell'area di osso esposto in cm2 o, altrimenti, il numero di fistole. Sulla base dei risultati clinici, lo stadio 1 o 2 sarà assegnato secondo le linee guida dell'AAOMS.
• Una volta verificato che il paziente soddisfa i criteri di inclusione, i pazienti verranno assegnati al gruppo corrispondente in base alla strategia di trattamento prescelta.
• La valutazione radiologica sarà effettuata con ortopantomografia e TAC/TC Cone Beam in tutti i pazienti.
• Entrambi i gruppi riceveranno lo stesso trattamento conservativo standard secondo il nostro protocollo, il che significa che il gruppo 1 (non chirurgico) fungerà da gruppo di controllo.
• Per i pazienti arruolati nel gruppo chirurgico saranno richiesti esami preoperatori di routine e l'intervento chirurgico sarà programmato entro un periodo massimo di 3 settimane dalla visita di inclusione seguendo un protocollo chirurgico rigoroso e standardizzato.

5.4.1 PROTOCOLLO STANDARD PER IL TRATTAMENTO CONSERVATIVO (applicabile a entrambi i gruppi)

• Dieta morbida.
• Sospensione dell'uso di protesi o dispositivi intraorali.
• Linee guida per l'igiene orale.
• Antisettici topici: sotto forma di collutori con clorexidina allo 0,12% dopo ogni pasto e gel di clorexidina sull'osso esposto o sulla fistola.
• Antibiotici sistemici: per i pazienti allo stadio 2 in cui viene rilevata un'infezione acuta attiva con Amoxicillina/Acido clavulanico 875/125 mg ogni 8 ore per 2 settimane. Quelli allergici alla penicillina riceveranno clindamicina 300 mg ogni 8 ore per 2 settimane o Levofloxacina 500 mg / die per 2 settimane. Il trattamento antibiotico sistemico può essere prolungato indefinitamente fino al controllo dell'infezione e dei sintomi.

5.4.2. PROTOCOLLO SPECIFICO PER IL TRATTAMENTO CHIRURGICO

• Ampi lembi mucoperiostei e completa escissione chirurgica dell'osso necrotico insieme a un margine di mucosa di almeno 2 mm.
• Rimozione di pezzi dentali inclusi nella zona malata e regolarizzazione dei margini ossei evitando di lasciare spigoli vivi o spicole.
• Fissare una chiusura impermeabile a due strati senza tensione (semplice o con lembi locali).
• I campioni saranno inviati per l'analisi patologica e microbiologica.
• Rimozione dei punti dopo due settimane
• Antibiotico sistemico postoperatorio seguendo il protocollo citato fino alla rimozione dei punti.

5.4.3. PROTOCOLLO RACCOLTA SALIVA

• I pazienti devono evitare il risciacquo e l'ingestione di solidi o liquidi per almeno 1 ora prima della raccolta.
• La raccolta avverrà tra le 8 e le 10 del mattino.
• Cinque minuti dopo un risciacquo orale con acqua distillata, verranno raccolti 5 ml di saliva piena non stimolata dal labbro inferiore.
• I campioni saranno processati entro la prima ora dalla raccolta del campione mediante centrifugazione a 2.600 x g per 15 minuti a 4°C. Il surnatante sarà raccolto e conservato a -80°C fino all'analisi dei biomarcatori.

5.4.4. VISITE SUCCESSIVE

• I controlli verranno eseguiti 2 settimane dopo la visita di inclusione e poi mensilmente fino al terzo mese quando verranno determinati gli esiti e verrà raccolto il secondo campione di saliva. Il follow-up a lungo termine continuerà ogni tre-sei mesi a seconda delle caratteristiche e dei desideri del paziente.
• Ad ogni visita verranno registrate le seguenti informazioni: sintomi con VAS per il dolore; esame fisico della testa e del collo; presenza di osso esposto e superficie in cm2 o numero di fistole altrimenti. Se viene rilevata la completa guarigione della mucosa, verrà registrato il tempo trascorso dall'inizio del trattamento.
• I pazienti del GRUPPO 1 possono sviluppare una progressione della malattia refrattaria alla gestione conservativa. In tal caso, il secondo campione di saliva verrà raccolto prima del terzo mese e prima del trattamento chirurgico.
• I pazienti del GRUPPO 2 con malattia persistente, recidiva o peggioramento significativo saranno sottoposti a chirurgia di revisione se accettati.
• Al terzo mese verrà effettuato il follow-up radiologico con ortopantomografia e TAC/TC Cone Beam.

5.4.5. ANALISI STATISTICA Saranno utilizzati test e grafici di normalità per determinare se le variabili seguono una distribuzione normale. Le variabili con distribuzione normale sono espresse come media ± deviazione standard e quelle senza distribuzione normale sono espresse come mediana e intervallo interquartile. Per valutare le differenze tra i gruppi si utilizzerà il test t di Student o il test U di Mann-Whitney per le variabili quantitative; e il test chi-quadro o il test esatto di Fisher per le variabili qualitative.

Le correlazioni saranno esaminate dalla correlazione di rango di Spearman o Pearson. Verranno utilizzati test di campioni accoppiati o correlati per valutare le differenze infragruppo. Un valore di p<0.05 sarà considerato un indicatore di una differenza significativa.