Indledende behandling af MRONJ trin I og II, et klinisk forsøg med påvisning af spytbiomarkører

1. Undersøgelsestype: unicentrisk kvasi-eksperimentelt klinisk forsøg

2. Hypotese:

   2.1. Patienter med MRONJ stadium I og II, der er udsat for indledende kirurgisk behandling, har bedre resultater end dem, der gennemgår konservativ (ikke-kirurgisk) behandling.

   2.2. Der er en sammenhæng mellem klinisk og biokemisk udfald og påvisning i spyt af visse biomarkører, såsom Amino Terminal Crosslinked Telopeptides of Type 1 Collagen (NTX), Matrix metallopeptidase 9 (MMP-9), Interleukin 1a (IL-1a), Interleukin 1b (IL-1b), Interleukin 6 (IL-6), Interleukin 17 (IL-17) og Interleukin 36a (IL-36a) kan være nyttige til at overvåge behandlingsrespons.

3. Hovedmål:

   3.1. At sammenligne det kliniske og radiologiske resultat efter 3 måneders konservativ behandling versus initial kirurgisk behandling hos patienter med MRONJ stadium I og II.

   3.2. At bestemme niveauerne af spytbiomarkører i begyndelsen og efter 3 måneders behandling, mens de korreleres med det kliniske resultat.

4. Sekundære mål

   • For at afgøre, om der er en sammenhæng mellem den oprindelige overflade af blotlagt knogle og resultatet.
   • For at bestemme, om klinisk og radiologisk overensstemmelse i resultatet i den tredje måned for hver gruppe.
   • For at bestemme frekvensen af ​​postoperative komplikationer i den kirurgiske gruppe.
   • For at afgøre, om der er en sammenhæng mellem antallet af kirurgiske indgreb og resultatet.
   • At bestemme procentdelen af ​​patienter, der gennemgår konservativ behandling, som i sidste ende ender med at kræve kirurgisk behandling på grund af sygdomsprogression.
   • For at bestemme den forløbne tid indtil fuldstændig heling for begge grupper.
   • For at bestemme de variabler, der er forbundet med en højere helbredelsesrate.
   • For at bestemme de variabler, der er forbundet med øget risiko for sygdomsprogression eller recidiv.
5. MATERIALE OG METODER 5.1. Prøvestørrelse Accepterer en alfa-risiko på 0,05 og en beta-risiko på 0,2 i en bilateral kontrast, kræves 21 patienter pr. gruppe for at påvise en helbredelsesrate på henholdsvis 30 % og 70 % i den konservative og kirurgiske behandlingsgruppe. Ved at tilføje 10 % for at dække mulige eksperimentelle tab øges prøven til 23 pr. gruppe.

5.2. Hovedvariabler

• MRONJ Stage (1. Scene 1; 2. Fase 2).
• Behandlingstype (GRUPPE 1/Kontrol: Konservativ Behandling, GRUPPE 2: Kirurgisk Behandling).
• Klinisk resultat i den tredje måned
• Radiologisk udfald i den tredje måned
• Niveauer af biomarkører i spyt ved baseline og ved tredje måned (NTX, MMP-9, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-17 og IL-36α). Hvis der dukker videnskabelig dokumentation for andre relevante markører op i løbet af undersøgelsen, kan de inkluderes i undersøgelsen.

5.3. Sekundære variabler 5.3.1. Begge grupper

• Alder (år)
• Sex (1. Mand; 2. Mor)
• Diabetes (1. Ja; 2. Nej)
• Medicin forbundet med sygdommen (1. Orale bisfosfonater, 2. Intravenøse bisfosfonater, 3. Denosumab, 4: Antiangiogene).
• Underliggende sygdom til antiresorptiv terapi (1. Osteoporose, 2. Kræft)
• Varighed af behandling med medicin forbundet med sygdommen.
• Faktor, der udløser sygdommen (1. Tandudtrækning; 2. Brug af aftagelig protese; 3. Uklar årsag)
• Suspension af medicin i forbindelse med udviklingen af ​​MRONJ (1. Ja, 2. Nej)
• Samtidig behandling med kortikosteroider (1. Ja, 2. Nej)
• Samtidig behandling med antiangiogene lægemidler (1. Ja, 2. Nej)
• Visual Analogue Scale (VAS) smerter i inklusionsbesøget, og ved alle opfølgende besøg.
• Udsat knogleoverflade (1. mild: <0,5cm2; 2. Moderat: 0,5-2cm2; Alvorlig:> 2cm2) eller antal intraorale fistler ellers.
• Dimension af større diameter af radiolucent område eller sequestrum i CT- eller Cone Beam-CT-scanningen (cm)
• Der gik tid indtil fuldstændig heling.
• Tilbagevenden.

5.3.2. Gruppe 1 (Konservativ medicinsk behandling)

• Behov for kirurgisk behandling på grund af sygdomsprogression
• Der gik tid indtil kirurgisk redningsbehandling på grund af sygdomsprogression.

5.3.3. Gruppe 2 (kirurgisk behandling)

• Postoperative komplikationer.
• Antal indgreb.

5.4. Inklusionsbesøg

• Patienterne vil blive informeret om de forskellige aspekter af undersøgelsen og vil få udleveret informationsarket til at læse omhyggeligt. Informeret samtykke vil blive givet til at læse og underskrive.
• Der vil blive indsamlet en grundig sygehistorie, herunder data om deres socio-familiemiljø, psykiatriske sygdomme og afhængighed.
• Der vil blive foretaget en fuldstændig og omhyggelig fysisk undersøgelse af hoved- og halsområdet, herunder måling af arealet af blotlagt knogle i cm2 eller i øvrigt antallet af fistler. Baseret på de kliniske fund vil trin 1 eller 2 blive tildelt i henhold til AAOMS retningslinjerne.
• Når det er verificeret, at patienten opfylder inklusionskriterierne, vil patienter blive tildelt den tilsvarende gruppe i henhold til deres valgte behandlingsstrategi.
• Radiologisk vurdering vil blive udført med ortopantomografi og CT-scanning/Cone Beam-CT hos alle patienter.
• Begge grupper vil modtage den samme standard konservative behandling i henhold til vores protokol, hvilket betyder, at gruppe 1 (ikke-kirurgisk) vil fungere som kontrolgruppe.
• For patienter, der er tilmeldt den kirurgiske gruppe, vil der blive anmodet om rutinepræoperative undersøgelser, og kirurgisk indgreb vil blive planlagt inden for en maksimal periode på 3 uger fra inklusionsbesøget efter en streng og standardiseret kirurgisk protokol.

5.4.1 STANDARDPROTOKOL FOR KONSERVATIV BEHANDLING (gælder for begge grupper)

• Blød kost.
• Suspension af brugen af ​​proteser eller intraorale anordninger.
• Retningslinjer for mundhygiejne.
• Topiske antiseptiske midler: i form af mundskyl med 0,12% klorhexidin efter hvert måltid og chlorhexidingel over den blottede knogle eller fistel.
• Systemiske antibiotika: til patienter i trin 2, hvor aktiv akut infektion påvises med Amoxicillin/Clavulansyre 875/125 mg hver 8. time i 2 uger. De, der er allergiske over for penicillin, vil modtage clindamycin 300 mg hver 8. time i 2 uger eller Levofloxacin 500 mg/dag i 2 uger. Systemisk antibiotikabehandling kan forlænges på ubestemt tid, indtil infektion og symptomer er under kontrol.

5.4.2. SPECIFIK PROTOKOL TIL KIRURGISK BEHANDLING

• Brede mucoperiosteale klapper og fuldstændig kirurgisk udskæring af nekrotisk knogle sammen med en slimhindekant på mindst 2 mm.
• Fjernelse af tandstykker, der er inkluderet i det syge område og regulering af knoglemargener, undgå at efterlade skarpe kanter eller spikler.
• Sikre en to-lags vandtæt lukning uden spænding (simpel eller med lokale klapper).
• Prøver vil blive sendt til patologisk og mikrobiologisk analyse.
• Fjernelse af sting efter to uger
• Postoperativt systemisk antibiotikum efter den nævnte protokol indtil stingene er fjernet.

5.4.3. SPYT INDSAMLINGSPROTOKOL

• Patienter skal undgå skylning og indtagelse af faste stoffer eller væsker i mindst 1 time før afhentning.
• Indsamlingen finder sted mellem klokken 8 og 10.
• Fem minutter efter en oral skylning med destilleret vand opsamles 5 ml ustimuleret fuldt spyt fra underlæben.
• Prøverne vil blive behandlet inden for den første time efter prøvetagningen ved at centrifugere ved 2.600 x g i 15 minutter ved 4 ° C. Supernatanten vil blive opsamlet og opbevaret ved -80 ° C, indtil biomarkørerne er analyseret.

5.4.4. SUCCESSIVE BESØG

• Kontroller vil blive udført 2 uger efter inklusionsbesøget og derefter månedligt indtil den tredje måned, hvor resultaterne vil blive bestemt, og den anden spytprøve vil blive indsamlet. Langtidsopfølgning vil fortsætte hver tredje til sjette måned afhængigt af patientens egenskaber og ønsker.
• Ved hvert besøg vil følgende oplysninger blive registreret: symptomer med VAS for smerte; fysisk undersøgelse af hoved og nakke; tilstedeværelse af blotlagt knogle og overflade i cm2 eller antal fistler ellers. Hvis der konstateres fuldstændig slimhindeheling, vil den tid, der er gået siden behandlingens start, blive registreret.
• Patienter i GRUPPE 1 kan udvikle sygdomsprogression, der er modstandsdygtig over for konservativ behandling. I så fald vil den anden spytprøve blive indsamlet før den tredje måned og før kirurgisk behandling.
• Patienter i GRUPPE 2 med vedvarende sygdom, recidiv eller væsentlig forværring vil gennemgå revisionsoperation, hvis de accepteres.
• Radiologisk opfølgning vil blive udført med ortopantomografi og CT-scanning/Cone Beam-CT ved tredje måned.

5.4.5. STATISTISK ANALYSE Normalitetstest og grafer vil blive brugt til at bestemme, om variablerne følger en normalfordeling. Variabler med normalfordeling udtrykkes som middelværdi ± standardafvigelse, og variabler uden normalfordeling udtrykkes som median og interkvartilområde. For at evaluere forskellene mellem grupperne, vil den studerendes t-test eller Mann-Whitney U-testen blive brugt til kvantitative variable; og chi-kvadrat-testen eller Fishers eksakte test for kvalitative variable.

Korrelationerne vil blive undersøgt af Spearman- eller Pearson-rangkorrelationen. Parrede eller relaterede prøvetests vil blive brugt til at vurdere intragruppeforskelle. En værdi på p <0,05 vil blive betragtet som en indikator for en signifikant forskel.