Wstępne postępowanie w stadium I i II stopnia MRONJ, badanie kliniczne z wykrywaniem biomarkerów śliny

1. Rodzaj badania: unicentryczne quasi-eksperymentalne badanie kliniczne

2. Hipoteza:

   2.1. Chorzy z I i II stopniem MRONJ poddani wstępnemu leczeniu chirurgicznemu osiągają lepsze wyniki niż chorzy leczeni zachowawczo (nieoperacyjnie).

   2.2. Istnieje korelacja między wynikami klinicznymi i biochemicznymi a wykryciem w ślinie niektórych biomarkerów, takich jak aminokońcowo usieciowane telopeptydy kolagenu typu 1 (NTX), metalopeptydaza macierzy 9 (MMP-9), interleukina 1a (IL-1a), interleukina 1b (IL-1b), interleukina 6 (IL-6), interleukina 17 (IL-17) i interleukina 36α (IL-36α) mogą być przydatne do monitorowania odpowiedzi na leczenie.

3. Główne cele:

   3.1. Porównanie wyniku klinicznego i radiologicznego po 3 miesiącach leczenia zachowawczego z początkowym leczeniem chirurgicznym u pacjentów z MRONJ w stopniu I i II stopnia.

   3.2. Określenie poziomu biomarkerów w ślinie na początku i po 3 miesiącach leczenia z jednoczesnym skorelowaniem ich z wynikiem klinicznym.

4. Cele drugorzędne

   • Aby określić, czy istnieje związek między początkową powierzchnią odsłoniętej kości a wynikiem.
   • Ustalenie klinicznej i radiologicznej zgodności wyników w trzecim miesiącu dla każdej grupy.
   • Określenie odsetka powikłań pooperacyjnych w grupie operacyjnej.
   • Aby ustalić, czy istnieje związek między liczbą interwencji chirurgicznych a wynikiem.
   • Określenie odsetka pacjentów poddawanych leczeniu zachowawczemu, którzy ostatecznie wymagają leczenia chirurgicznego z powodu progresji choroby.
   • Aby określić czas, jaki upłynął do całkowitego wyleczenia dla obu grup.
   • Aby określić zmienne związane z wyższym wskaźnikiem wyleczeń.
   • Określenie zmiennych związanych ze zwiększonym ryzykiem progresji lub nawrotu choroby.
5. MATERIAŁ I METODY 5.1. Wielkość próby Przyjmując ryzyko alfa 0,05 i ryzyko beta 0,2 w obustronnym kontraście, potrzeba 21 pacjentów na grupę, aby wykryć odsetek wyleczeń odpowiednio 30% i 70% w grupie leczenia zachowawczego i chirurgicznego. Dodając 10% na pokrycie ewentualnych strat eksperymentalnych, próbka wzrasta do 23 na grupę.

5.2. Główne zmienne

• Scena MRONJ (1. Scena 1; 2. Etap 2).
• Rodzaj leczenia (GRUPA 1/Kontrola: Leczenie zachowawcze, GRUPA 2: Leczenie chirurgiczne).
• Wynik kliniczny w trzecim miesiącu
• Wynik radiologiczny w trzecim miesiącu
• Poziomy biomarkerów w ślinie na początku badania iw trzecim miesiącu (NTX, MMP-9, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-17 i IL-36α). W przypadku, gdy w trakcie badania pojawią się dowody naukowe na istnienie innych istotnych markerów, mogą one zostać włączone do badania.

5.3. Zmienne drugorzędne 5.3.1. Obie grupy

• Wiek (lata)
• Płeć (1. Mężczyzna; 2. Matka)
• Cukrzyca (1. Tak; 2. Nie)
• Leki związane z chorobą (1. Bisfosfoniany doustne, 2. Bisfosfoniany dożylne, 3. Denosumab, 4: Antyangiogenny).
• Choroba podstawowa do terapii antyresorpcyjnej (1. Osteoporoza, 2. Rak)
• Czas trwania leczenia lekami związanymi z chorobą.
• Czynnik wywołujący chorobę (1. Wyrywanie zęba; 2. Stosowanie wyjmowanej protezy; 3. Niejasna przyczyna)
• Odstawienie leków związanych z rozwojem MRONJ (1. Tak, 2. Nie)
• Jednoczesne leczenie kortykosteroidami (1. Tak, 2. Nie)
• Jednoczesne leczenie lekami antyangiogennymi (1. Tak, 2. Nie)
• Ból w wizualnej skali analogowej (VAS) podczas wizyty włączenia i podczas wszystkich wizyt kontrolnych.
• Odsłonięta powierzchnia kości (1. łagodny: <0,5cm2; 2. Umiarkowane: 0,5-2cm2; Ciężkie:> 2 cm2) lub liczba przetok wewnątrzustnych w inny sposób.
• Wymiar większej średnicy obszaru radioprzeziernego lub sekwestrum w tomografii komputerowej lub wiązce stożkowej (cm)
• Czas, jaki upłynął do całkowitego wyleczenia.
• Nawrót.

5.3.2. Grupa 1 (zachowawcze leczenie)

• Konieczność leczenia chirurgicznego z powodu progresji choroby
• Czas, jaki upłynął do ratunkowego leczenia chirurgicznego z powodu progresji choroby.

5.3.3. Grupa 2 (leczenie chirurgiczne)

• Powikłania pooperacyjne.
• Liczba interwencji.

5.4. Wizyta integracyjna

• Pacjenci zostaną poinformowani o różnych aspektach badania i otrzymają arkusz informacyjny do uważnego przeczytania. Dokument świadomej zgody zostanie przedstawiony do przeczytania i podpisania.
• Zostanie zebrany dokładny wywiad medyczny, w tym dane o ich środowisku społeczno-rodzinnym, chorobach psychicznych i uzależnieniach.
• Przeprowadzone zostanie pełne i staranne badanie przedmiotowe okolicy głowy i szyi, w tym pomiar powierzchni odsłoniętej kości w cm2 lub inaczej liczby przetok. Na podstawie wyników badań klinicznych zostanie przypisany etap 1 lub 2 zgodnie z wytycznymi AAOMS.
• Po sprawdzeniu, czy pacjent spełnia kryteria włączenia, pacjenci zostaną przydzieleni do odpowiedniej grupy zgodnie z wybraną przez nich strategią leczenia.
• Ocena radiologiczna zostanie przeprowadzona za pomocą ortopantomografii i tomografii komputerowej/TK wiązki stożkowej u wszystkich pacjentów.
• Obie grupy otrzymają to samo standardowe leczenie zachowawcze zgodnie z naszym protokołem, co oznacza, że ​​grupa 1 (niechirurgiczna) będzie służyć jako grupa kontrolna.
• W przypadku pacjentów włączonych do grupy chirurgicznej wymagane będą rutynowe badania przedoperacyjne, a interwencja chirurgiczna zostanie zaplanowana w ciągu maksymalnie 3 tygodni od wizyty włączenia zgodnie z rygorystycznym i wystandaryzowanym protokołem chirurgicznym.

5.4.1 STANDARDOWY PROTOKÓŁ LECZENIA ZACHOWAWCZEGO (dotyczy obu grup)

• Miękka dieta.
• Zawieszenie używania protez lub urządzeń wewnątrzustnych.
• Zasady higieny jamy ustnej.
• Miejscowe środki antyseptyczne: w postaci płynów do płukania jamy ustnej z 0,12% chlorheksydyną po każdym posiłku i chlorheksydyny w żelu na odsłoniętą kość lub przetokę.
• Antybiotyki ogólnoustrojowe: u pacjentów w stadium 2, u których wykryto aktywne ostre zakażenie, stosując amoksycylinę z kwasem klawulanowym 875/125 mg co 8 godzin przez 2 tygodnie. Osoby uczulone na penicylinę będą otrzymywać klindamycynę w dawce 300 mg co 8 godzin przez 2 tygodnie lub lewofloksacynę w dawce 500 mg na dobę przez 2 tygodnie. Ogólnoustrojowe leczenie antybiotykami można przedłużać w nieskończoność do czasu opanowania zakażenia i objawów.

5.4.2. SPECJALNY PROTOKÓŁ LECZENIA CHIRURGICZNEGO

• Szerokie płaty śluzówkowo-okostnowe i całkowite chirurgiczne wycięcie martwiczej kości wraz z marginesem błony śluzowej co najmniej 2 mm.
• Usunięcie fragmentów zębowych znajdujących się w obszarze objętym chorobą i wyrównanie brzegów kostnych, unikając pozostawiania ostrych krawędzi lub drzazg.
• Zabezpiecz dwuwarstwowe wodoodporne zamknięcie bez naprężeń (proste lub z lokalnymi klapami).
• Próbki zostaną przesłane do analizy patologicznej i mikrobiologicznej.
• Zdjęcie szwów po dwóch tygodniach
• Pooperacyjna antybiotykoterapia ogólnoustrojowa według wspomnianego protokołu do momentu zdjęcia szwów.

5.4.3. PROTOKÓŁ POBIERANIA ŚLINY

• Pacjenci muszą unikać płukania i spożywania ciał stałych lub płynów przez co najmniej 1 godzinę przed pobraniem.
• Zbiórka odbywać się będzie w godzinach 8-10.
• Pięć minut po przepłukaniu jamy ustnej wodą destylowaną zostanie pobrane 5 ml niestymulowanej pełnej śliny z dolnej wargi.
• Próbki zostaną przetworzone w ciągu pierwszej godziny po pobraniu próbki przez wirowanie przy 2600 x g przez 15 minut w temperaturze 4°C. Supernatant będzie zbierany i przechowywany w temperaturze -80°C do czasu analizy biomarkerów.

5.4.4. KOLEJNE WIZYTY

• Kontrole będą przeprowadzane 2 tygodnie po wizycie inkluzyjnej, a następnie co miesiąc do trzeciego miesiąca, kiedy to zostaną ustalone wyniki i pobrana zostanie druga próbka śliny. Długoterminowa obserwacja będzie kontynuowana co trzy do sześciu miesięcy, w zależności od charakterystyki i życzeń pacjenta.
• Podczas każdej wizyty rejestrowane będą następujące informacje: objawy bólu w skali VAS; badanie fizykalne głowy i szyi; obecność odsłoniętej kości i powierzchni w cm2 lub liczba przetok w inny sposób. W przypadku stwierdzenia całkowitego wygojenia błony śluzowej zapisywany jest czas, jaki upłynął od rozpoczęcia leczenia.
• U pacjentów z GRUPY 1 może wystąpić progresja choroby oporna na leczenie zachowawcze. W takim przypadku druga próbka śliny zostanie pobrana przed trzecim miesiącem i przed zabiegiem chirurgicznym.
• Pacjenci z GRUPY 2 z uporczywą chorobą, nawrotem lub znacznym pogorszeniem zostaną poddani operacji rewizyjnej, jeśli zostaną zaakceptowani.
• Kontrola radiologiczna zostanie przeprowadzona za pomocą ortopantomografii i tomografii komputerowej/CT wiązki stożkowej w trzecim miesiącu.

5.4.5. ANALIZA STATYSTYCZNA Testy normalności i wykresy zostaną wykorzystane do określenia, czy zmienne mają rozkład normalny. Zmienne o rozkładzie normalnym wyrażono jako średnią ± odchylenie standardowe, a zmienne bez rozkładu normalnego jako medianę i rozstęp międzykwartylowy. Aby ocenić różnice między grupami, dla zmiennych ilościowych wykorzystany zostanie test t-studenta lub test U Manna-Whitneya; oraz test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera dla zmiennych jakościowych.

Korelacje zostaną zbadane za pomocą korelacji rang Spearmana lub Pearsona. Do oceny różnic wewnątrzgrupowych zostaną wykorzystane sparowane lub powiązane testy próbne. Wartość p <0,05 będzie uważana za wskaźnik istotnej różnicy.