Manejo inicial de MRONJ estadios I y II, un ensayo clínico con detección de biomarcadores salivales

1. Tipo de estudio: ensayo clínico cuasi-experimental unicéntrico

2. Hipótesis:

   2.1. Los pacientes con MRONJ estadio I y II sometidos a tratamiento quirúrgico inicial tienen mejores resultados que aquellos sometidos a tratamiento conservador (no quirúrgico).

   2.2. Existe una correlación entre el resultado clínico y bioquímico y la detección en la saliva de ciertos biomarcadores, como los telopéptidos reticulados aminoterminales del colágeno tipo 1 (NTX), la matriz metalopeptidasa 9 (MMP-9), la interleucina 1a (IL-1a), la interleucina 1b (IL-1b), la interleucina 6 (IL-6), la interleucina 17 (IL-17) y la interleucina 36α (IL-36α) pueden ser útiles para controlar la respuesta al tratamiento.

3. Objetivos principales:

   3.1. Comparar el resultado clínico y radiológico tras 3 meses de tratamiento conservador frente al tratamiento quirúrgico inicial en pacientes con MRONJ estadio I y II.

   3.2. Determinar los niveles de biomarcadores salivales al inicio y después de 3 meses de tratamiento y correlacionarlos con el resultado clínico.

4. Objetivos secundarios

   • Para determinar si existe una relación entre la superficie inicial del hueso expuesto y el resultado.
   • Determinar si hay concordancia clínica y radiológica en el resultado al tercer mes para cada grupo.
   • Determinar la tasa de complicaciones postoperatorias en el grupo quirúrgico.
   • Determinar si existe relación entre el número de intervenciones quirúrgicas y el resultado.
   • Determinar el porcentaje de pacientes sometidos a tratamiento conservador que acaban precisando tratamiento quirúrgico por progresión de la enfermedad.
   • Determinar el tiempo transcurrido hasta la curación completa para ambos grupos.
   • Determinar las variables asociadas a una mayor tasa de curación.
   • Determinar las variables asociadas a un mayor riesgo de progresión o recurrencia de la enfermedad.
5. MATERIAL Y MÉTODOS 5.1. Tamaño de la muestra Aceptando un riesgo alfa de 0,05 y un riesgo beta de 0,2 en un contraste bilateral, se requieren 21 pacientes por grupo para detectar una tasa de curación del 30% y 70% en el grupo de tratamiento conservador y quirúrgico, respectivamente. Añadiendo un 10% para cubrir posibles pérdidas experimentales, la muestra aumenta a 23 por grupo.

5.2. Principales Variables

• Etapa MRONJ (1. Nivel 1; 2. Etapa 2).
• Tipo de tratamiento (GRUPO 1/Control: Tratamiento Conservador, GRUPO 2: Tratamiento Quirúrgico).
• Resultado clínico al tercer mes
• Resultado radiológico al tercer mes
• Niveles de biomarcadores en saliva al inicio y al tercer mes (NTX, MMP-9, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-17 e IL-36α). En el caso de que surja evidencia científica de otros marcadores relevantes durante el curso del estudio, se pueden incluir en el estudio.

5.3. Variables Secundarias 5.3.1. Ambos grupos

• Años de edad)
• Sexo (1.Hombre; 2.Madre)
• Diabetes (1. Sí; 2. No)
• Medicamentos asociados a la enfermedad (1. Bisfosfonatos orales, 2. Bisfosfonatos intravenosos, 3. Denosumab, 4: Antiangiogénico).
• Enfermedad subyacente para la terapia antirresortiva (1. Osteoporosis, 2. Cáncer)
• Duración del tratamiento con medicación asociada a la enfermedad.
• Factor que desencadena la enfermedad (1. Extracción dental; 2. Uso de prótesis removible; 3. Causa poco clara)
• Suspensión de medicación asociada al desarrollo de MRONJ (1. Sí, 2. No)
• El tratamiento concomitante con corticoides (1. Sí, 2. No)
• El tratamiento concomitante con fármacos antiangiogénicos (1. Sí, 2. No)
• Escala visual analógica (EVA) de dolor en la visita de inclusión y en todas las visitas de seguimiento.
• Superficie ósea expuesta (1. leve: <0,5cm2; 2. Moderado: 0,5-2cm2; Grave: > 2cm2) o número de fístulas intraorales en caso contrario.
• Dimensión del diámetro mayor del área radiolúcida o secuestro en la tomografía computarizada o Cone Beam-CT (cm)
• Tiempo transcurrido hasta la curación completa.
• Reaparición.

5.3.2. Grupo 1 (Tratamiento médico conservador)

• Necesidad de tratamiento quirúrgico por progresión de la enfermedad
• Tiempo transcurrido hasta tratamiento quirúrgico de rescate por progresión de la enfermedad.

5.3.3. Grupo 2 (Tratamiento quirúrgico)

• Complicaciones postoperatorias.
• Número de intervenciones.

5.4. Visita de Inclusión

• Se informará a los pacientes sobre los diferentes aspectos del estudio y se les entregará la hoja informativa para que la lean atentamente. Se entregará documento de consentimiento informado para lectura y firma.
• Se recogerá una historia clínica completa que incluya datos sobre su entorno sociofamiliar, enfermedades psiquiátricas y adicciones.
• Se realizará una exploración física completa y cuidadosa de la zona de cabeza y cuello, incluyendo la medida del área de hueso expuesto en cm2 o, en su defecto, el número de fístulas. Según los hallazgos clínicos, se asignará el estadio 1 o 2 de acuerdo con las pautas de la AAOMS.
• Una vez verificado que el paciente cumple con los criterios de inclusión, los pacientes serán asignados al grupo correspondiente según su estrategia de tratamiento elegida.
• La evaluación radiológica se realizará con Ortopantomografía y CT-scan/Cone Beam-CT en todos los pacientes.
• Ambos grupos recibirán el mismo tratamiento conservador estándar según nuestro protocolo, lo que significa que el grupo 1 (no quirúrgico) servirá como grupo de control.
• Para los pacientes incluidos en el grupo quirúrgico, se solicitarán exámenes preoperatorios de rutina y se programará la intervención quirúrgica en un plazo máximo de 3 semanas desde la visita de inclusión siguiendo un protocolo quirúrgico riguroso y estandarizado.

5.4.1 PROTOCOLO ESTÁNDAR DE TRATAMIENTO CONSERVADOR (aplicable a ambos grupos)

• Dieta blanda.
• Suspensión del uso de prótesis o dispositivos intraorales.
• Pautas de higiene bucal.
• Antisépticos tópicos: en forma de colutorios con clorhexidina al 0,12% después de cada comida y gel de clorhexidina sobre el hueso expuesto o fístula.
• Antibióticos sistémicos: para pacientes en estadio 2 en los que se detecte infección aguda activa con Amoxicilina/Ácido Clavulánico 875/125 mg cada 8 horas durante 2 semanas. Los alérgicos a la penicilina recibirán clindamicina 300 mg cada 8 horas durante 2 semanas o Levofloxacino 500 mg/día durante 2 semanas. El tratamiento con antibióticos sistémicos puede prolongarse indefinidamente hasta que se controlen la infección y los síntomas.

5.4.2. PROTOCOLO ESPECÍFICO DE TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

• Colgajos mucoperiósticos amplios y extirpación quirúrgica completa del hueso necrótico junto con un margen de mucosa de al menos 2 mm.
• Extracción de piezas dentarias incluidas en la zona enferma y regularización de márgenes óseos evitando dejar aristas vivas o espículas.
• Asegure un cierre impermeable de dos capas sin tensión (simple o con solapas locales).
• Se enviarán muestras para análisis patológico y microbiológico.
• Retiro de puntos a las dos semanas
• Antibiótico sistémico postoperatorio siguiendo el protocolo mencionado hasta el retiro de los puntos.

5.4.3. PROTOCOLO DE RECOLECCIÓN DE SALIVA

• Los pacientes deben evitar el enjuague y la ingestión de sólidos o líquidos durante al menos 1 hora antes de la recolección.
• La recogida se realizará entre las 8 y las 10 horas.
• Cinco minutos después de un enjuague bucal con agua destilada, se recolectarán 5 ml de saliva completa no estimulada del labio inferior.
• Las muestras se procesarán dentro de la primera hora de recogida de la muestra mediante centrifugación a 2.600 x g durante 15 minutos a 4 °C. El sobrenadante se recogerá y almacenará a -80 °C hasta que se analicen los biomarcadores.

5.4.4. VISITAS SUCESIVAS

• Los controles se realizarán 2 semanas después de la visita de inclusión y luego mensualmente hasta el tercer mes cuando se determinarán los resultados y se tomará la segunda muestra de saliva. El seguimiento a largo plazo continuará cada tres a seis meses según las características y los deseos del paciente.
• En cada visita se registrará la siguiente información: síntomas con EVA para el dolor; examen físico de cabeza y cuello; presencia de hueso expuesto y superficie en cm2 o número de fístulas en caso contrario. Si se encuentra una cicatrización completa de la mucosa, se registrará el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento.
• Los pacientes del GRUPO 1 pueden desarrollar progresión de la enfermedad refractaria al manejo conservador. En ese caso, la segunda muestra de saliva se recogerá antes del tercer mes y previo al tratamiento quirúrgico.
• Los pacientes del GRUPO 2 con enfermedad persistente, recurrencia o empeoramiento significativo serán sometidos a cirugía de revisión si son aceptados.
• Se realizará seguimiento radiológico con ortopantomografía y TAC/Cone Beam-CT al tercer mes.

5.4.5. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se utilizarán pruebas de normalidad y gráficos para determinar si las variables siguen una distribución normal. Las variables con distribución normal se expresan como media ± desviación estándar y las que no tienen distribución normal se expresan como mediana y rango intercuartílico. Para evaluar las diferencias entre grupos se utilizará la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney para variables cuantitativas; y la prueba de chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher para variables cualitativas.

Las correlaciones se examinarán mediante la correlación de rangos de Spearman o Pearson. Se utilizarán pruebas de muestras pareadas o relacionadas para evaluar las diferencias intragrupo. Un valor de p < 0,05 será considerado un indicador de diferencia significativa.