Initial hantering av MRONJ steg I och II, en klinisk prövning med upptäckt av salivbiomarkörer

1. Typ av studie: unicentrisk kvasi-experimentell klinisk prövning

2. Hypotes:

   2.1. Patienter med MRONJ stadium I och II som utsätts för initial kirurgisk behandling har bättre resultat än de som genomgår konservativ (icke-kirurgisk) behandling.

   2.2. Det finns en korrelation mellan kliniskt och biokemiskt utfall och detektion i saliv av vissa biomarkörer såsom Amino Terminal Crosslinked Telopeptides of Type 1 Collagen (NTX), Matrix metallopeptidase 9 (MMP-9), Interleukin 1a (IL-1a), Interleukin 1b (IL-lb), Interleukin 6 (IL-6), Interleukin 17 (IL-17) och Interleukin 36a (IL-36a) kan vara användbara för att övervaka behandlingssvar.

3. Huvud objekt:

   3.1. Att jämföra det kliniska och radiologiska resultatet efter 3 månaders konservativ behandling mot initial kirurgisk behandling hos patienter med MRONJ stadium I och II.

   3.2. Att bestämma nivåerna av salivbiomarkörer i början och efter 3 månaders behandling samtidigt som de korreleras med det kliniska resultatet.

4. Sekundära mål

   • För att avgöra om det finns ett samband mellan den initiala ytan av exponerat ben och resultatet.
   • För att bestämma om klinisk och radiologisk överensstämmelse i resultatet vid den tredje månaden för varje grupp.
   • För att bestämma graden av postoperativa komplikationer i den kirurgiska gruppen.
   • För att avgöra om det finns ett samband mellan antalet kirurgiska ingrepp och resultatet.
   • För att bestämma andelen patienter som genomgår konservativ behandling som så småningom kommer att behöva kirurgisk behandling på grund av sjukdomsprogression.
   • För att bestämma den förflutna tiden tills fullständig läkning för båda grupperna.
   • För att bestämma de variabler som är förknippade med en högre botningshastighet.
   • För att fastställa de variabler som är associerade med ökad risk för sjukdomsprogression eller återfall.
5. MATERIAL OCH METODER 5.1. Provstorlek Accepterar en alfarisk på 0,05 och en beta-risk på 0,2 i en bilateral kontrast, 21 patienter per grupp krävs för att upptäcka en botningsfrekvens på 30 % och 70 % i den konservativa respektive kirurgiska behandlingsgruppen. Genom att lägga till 10 % för att täcka eventuella experimentella förluster ökar urvalet till 23 per grupp.

5.2. Huvudvariabler

• MRONJ Stage (1. Steg 1; 2. Steg 2).
• Typ av behandling (GRUPP 1/Kontroll: Konservativ behandling, GRUPP 2: Kirurgisk behandling).
• Kliniskt utfall vid tredje månaden
• Radiologiskt utfall vid tredje månaden
• Nivåer av biomarkörer i saliv vid baslinjen och den tredje månaden (NTX, MMP-9, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-17 och IL-36α). Om vetenskapliga bevis för andra relevanta markörer dyker upp under studiens gång kan de inkluderas i studien.

5.3. Sekundära variabler 5.3.1. Båda grupperna

• Ålder (år)
• Sex (1.Man; 2.Mor)
• Diabetes (1. Ja; 2. Nej)
• Läkemedel i samband med sjukdomen (1. Orala bisfosfonater, 2. Intravenösa bisfosfonater, 3. Denosumab, 4: Antiangiogent).
• Underliggande sjukdom för antiresorptiv terapi (1. Osteoporos, 2. Cancer)
• Behandlingens varaktighet med medicin associerad med sjukdomen.
• Faktor som utlöser sjukdomen (1. Tandutdragning; 2. Användning av avtagbar protes; 3. Oklart orsak)
• Avbrytande av medicinering i samband med utvecklingen av MRONJ (1. Ja, 2. Nej)
• Samtidig behandling med kortikosteroider (1. Ja, 2. Nej)
• Samtidig behandling med antiangiogena läkemedel (1. Ja, 2. Nej)
• Visual Analogue Scale (VAS) smärta vid inklusionsbesöket och vid alla uppföljningsbesök.
• Exponerad benyta (1. mild: <0,5cm2; 2. Måttlig: 0,5-2cm2; Svår:> 2cm2) eller antal intraorala fistlar annars.
• Dimension av större diameter av radiolucent område eller sequestrum i CT- eller Cone Beam-CT-skanningen (cm)
• Tiden gick tills fullständig läkning.
• Upprepning.

5.3.2. Grupp 1 (Konservativ medicinsk behandling)

• Behov av kirurgisk behandling på grund av sjukdomsprogression
• Tid förflutit till kirurgisk räddningsbehandling på grund av sjukdomsprogression.

5.3.3. Grupp 2 (Kirurgisk behandling)

• Postoperativa komplikationer.
• Antal ingripanden.

5.4. Inklusionsbesök

• Patienterna kommer att informeras om de olika aspekterna av studien och kommer att få informationsbladet att läsa noggrant. Informerat samtycke kommer att ges för att läsa och underteckna.
• En grundlig medicinsk historia kommer att samlas in inklusive data om deras socio-familjemiljö, psykiatriska sjukdomar och missbruk.
• En fullständig och noggrann fysisk undersökning av huvud- och halsområdet kommer att utföras, inklusive mätning av området med exponerat ben i cm2 eller, annars, antalet fistlar. Baserat på de kliniska fynden kommer steg 1 eller 2 att tilldelas enligt AAOMS riktlinjer.
• När det har verifierats att patienten uppfyller inklusionskriterierna kommer patienterna att tilldelas motsvarande grupp enligt deras valda behandlingsstrategi.
• Radiologisk bedömning kommer att utföras med ortopantomografi och CT-scan/Cone Beam-CT hos alla patienter.
• Båda grupperna kommer att få samma konservativa standardbehandling enligt vårt protokoll, vilket innebär att grupp 1 (icke-kirurgisk) kommer att fungera som kontrollgrupp.
• För patienter som är inskrivna i den kirurgiska gruppen kommer rutinmässiga preoperativa undersökningar att begäras och kirurgiskt ingrepp kommer att schemaläggas inom en period på högst 3 veckor från inklusionsbesöket efter ett rigoröst och standardiserat kirurgiskt protokoll.

5.4.1 STANDARDPROTOKOLL FÖR KONSERVATIV BEHANDLING (gäller båda grupperna)

• Mjuk kost.
• Avbrytande av användningen av proteser eller intraorala anordningar.
• Riktlinjer för munhygien.
• Topikala antiseptika: i form av munsköljningar med 0,12 % klorhexidin efter varje måltid och klorhexidingel över det exponerade benet eller fisteln.
• Systemiska antibiotika: för patienter i stadium 2 där aktiv akut infektion detekteras med Amoxicillin/Klavulansyra 875/125 mg var 8:e timme i 2 veckor. De som är allergiska mot penicillin kommer att få clindamycin 300 mg var 8:e timme i 2 veckor eller Levofloxacin 500 mg / dag i 2 veckor. Systemisk antibiotikabehandling kan förlängas på obestämd tid tills infektion och symtom är under kontroll.

5.4.2. SÄRSKILT PROTOKOLL FÖR KIRURGISK BEHANDLING

• Breda mucoperiosteal flikar och fullständig kirurgisk excision av nekrotiskt ben tillsammans med en slemhinnemarginal på minst 2 mm.
• Avlägsnande av tandbitar som ingår i det sjuka området och regularisering av benkanter för att undvika att lämna skarpa kanter eller spikler.
• Säkra en tvålagers vattentät stängning utan spänning (enkel eller med lokala flikar).
• Prover kommer att skickas för patologisk och mikrobiologisk analys.
• Stygn borttagning efter två veckor
• Postoperativ systemisk antibiotika enligt det nämnda protokollet tills stygn avlägsnas.

5.4.3. SALIVA KOLLEKTIONSPROTOKOLL

• Patienter måste undvika sköljning och intag av fasta ämnen eller vätskor i minst 1 timme före uppsamling.
• Insamlingen kommer att ske mellan klockan 8 och 10.
• Fem minuter efter en oral sköljning med destillerat vatten kommer 5 ml ostimulerad full saliv från underläppen att samlas upp.
• Proverna kommer att bearbetas inom den första timmen efter provtagningen genom att centrifugera vid 2 600 x g i 15 minuter vid 4 ° C. Supernatanten kommer att samlas upp och förvaras vid -80 ° C tills biomarkörerna analyseras.

5.4.4. SUCCESSIVA BESÖK

• Kontroller kommer att utföras 2 veckor efter inklusionsbesöket och sedan varje månad fram till den tredje månaden då resultaten kommer att bestämmas och det andra provet av saliv kommer att samlas in. Långtidsuppföljningen kommer att fortsätta var tredje till sjätte månad beroende på patientens egenskaper och önskemål.
• Vid varje besök kommer följande information att registreras: symptom med VAS för smärta; fysisk undersökning av huvud och nacke; förekomst av exponerat ben och yta i cm2 eller antal fistlar annars. Om fullständig läkning av slemhinnan hittas, kommer tiden som förflutit sedan behandlingens start att registreras.
• Patienter i GRUPP 1 kan utveckla sjukdomsprogression som är motståndskraftig mot konservativ behandling. I så fall kommer det andra salivprovet att tas före den tredje månaden och före kirurgisk behandling.
• Patienter i GRUPP 2 med ihållande sjukdom, återfall eller signifikant försämring kommer att genomgå revisionskirurgi om de accepteras.
• Radiologisk uppföljning kommer att genomföras med ortopantomografi och CT-skanning/Cone Beam-CT under tredje månaden.

5.4.5. STATISTISK ANALYS Normalitetstester och grafer kommer att användas för att avgöra om variablerna följer en normalfördelning. Variabler med normalfördelning uttrycks som medelvärde ± standardavvikelse och de utan normalfördelning uttrycks som median- och interkvartilintervall. För att utvärdera skillnaderna mellan grupperna kommer studentens t-test eller Mann-Whitney U-testet att användas för kvantitativa variabler; och chi-kvadrattestet eller Fishers exakta test för kvalitativa variabler.

Korrelationerna kommer att undersökas av Spearman eller Pearson rangkorrelation. Parade eller relaterade provtester kommer att användas för att bedöma skillnader inom grupp. Ett värde på p <0,05 kommer att betraktas som en indikator på en signifikant skillnad.