Anfängliches Management der MRONJ-Stadien I und II, eine klinische Studie mit Nachweis von Speichel-Biomarkern

1. Art der Studie: unizentrische quasi-experimentelle klinische Studie

2. Hypothese:

   2.1. Patienten mit MRONJ-Stadium I und II, die einer anfänglichen chirurgischen Behandlung unterzogen werden, haben bessere Ergebnisse als Patienten, die sich einer konservativen (nicht-chirurgischen) Behandlung unterziehen.

   2.2. Es besteht eine Korrelation zwischen dem klinischen und biochemischen Ergebnis und dem Nachweis bestimmter Biomarker im Speichel wie aminoterminal vernetzte Telopeptide des Typ-1-Kollagens (NTX), Matrix-Metallopeptidase 9 (MMP-9), Interleukin 1a (IL-1a), Interleukin 1b (IL-1b), Interleukin 6 (IL-6), Interleukin 17 (IL-17) und Interleukin 36α (IL-36α) können nützlich sein, um das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen.

3. Hauptziele:

   3.1. Vergleich des klinischen und radiologischen Ergebnisses nach 3 Monaten konservativer Behandlung mit initialer chirurgischer Behandlung bei Patienten mit MRONJ Stadium I und II.

   3.2. Bestimmung der Biomarkerspiegel im Speichel zu Beginn und nach 3 Behandlungsmonaten unter Korrelation mit dem klinischen Ergebnis.

4. Sekundäre Ziele

   • Um festzustellen, ob eine Beziehung zwischen der anfänglichen Oberfläche des freigelegten Knochens und dem Ergebnis besteht.
   • Bestimmung der klinischen und radiologischen Übereinstimmung des Ergebnisses im dritten Monat für jede Gruppe.
   • Bestimmung der postoperativen Komplikationsrate in der chirurgischen Gruppe.
   • Um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen der Anzahl der chirurgischen Eingriffe und dem Ergebnis besteht.
   • Bestimmung des Prozentsatzes von Patienten, die sich einer konservativen Behandlung unterziehen und aufgrund des Fortschreitens der Krankheit schließlich eine chirurgische Behandlung benötigen.
   • Bestimmung der verstrichenen Zeit bis zur vollständigen Heilung für beide Gruppen.
   • Um die Variablen zu bestimmen, die mit einer höheren Heilungsrate verbunden sind.
   • Um die Variablen zu bestimmen, die mit einem erhöhten Risiko für ein Fortschreiten oder Wiederauftreten der Krankheit verbunden sind.
5. MATERIAL UND METHODEN 5.1. Stichprobengröße Unter Annahme eines Alpha-Risikos von 0,05 und eines Beta-Risikos von 0,2 in einem bilateralen Kontrast sind 21 Patienten pro Gruppe erforderlich, um eine Heilungsrate von 30 % bzw. 70 % in der konservativen bzw. chirurgischen Behandlungsgruppe zu erkennen. Addiert man 10 % hinzu, um mögliche experimentelle Verluste abzudecken, erhöht sich die Stichprobe auf 23 pro Gruppe.

5.2. Hauptvariablen

• MRONJ-Stadium (1. Bühne 1; 2. Stufe 2).
• Art der Behandlung (GRUPPE 1/Kontrolle: konservative Behandlung, GRUPPE 2: chirurgische Behandlung).
• Klinisches Ergebnis im dritten Monat
• Radiologisches Ergebnis im dritten Monat
• Konzentrationen von Biomarkern im Speichel zu Studienbeginn und im dritten Monat (NTX, MMP-9, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-17 und IL-36α). Ergeben sich im Laufe der Studie wissenschaftliche Hinweise auf andere relevante Marker, können diese in die Studie aufgenommen werden.

5.3. Sekundäre Variablen 5.3.1. Beide Gruppen

• Alter Jahre)
• Geschlecht (1. Mann; 2. Mutter)
• Diabetes (1. Ja; 2. Nein)
• Medikamente im Zusammenhang mit der Krankheit (1. Orale Bisphosphonate, 2. Intravenöse Bisphosphonate, 3. Denosumab, 4: Antiangiogen).
• Grunderkrankung für eine antiresorptive Therapie (1. Osteoporose, 2. Krebs)
• Dauer der Behandlung mit krankheitsbedingten Medikamenten.
• Faktor, der die Krankheit auslöst (1. Zahnextraktion; 2. Verwendung einer herausnehmbaren Prothese; 3. Unklare Ursache)
• Aussetzen von Medikamenten im Zusammenhang mit der Entwicklung von MRONJ (1. Ja, 2. Nein)
• Begleitbehandlung mit Kortikosteroiden (1. Ja, 2. Nein)
• Gleichzeitige Behandlung mit antiangiogenen Arzneimitteln (1. Ja, 2. Nein)
• Schmerzen auf der visuellen Analogskala (VAS) beim Einschlussbesuch und bei allen Folgebesuchen.
• Freiliegende Knochenoberfläche (1. mild: <0,5cm2; 2. Moderat: 0,5-2 cm2; Schwerwiegend: > 2 cm2) oder ansonsten Anzahl intraoraler Fisteln.
• Größe des größeren Durchmessers des strahlendurchlässigen Bereichs oder Sequesters im CT- oder Cone Beam-CT-Scan (cm)
• Verstrichene Zeit bis zur vollständigen Heilung.
• Wiederauftreten.

5.3.2. Gruppe 1 (Konservative medizinische Behandlung)

• Notwendigkeit einer chirurgischen Behandlung aufgrund des Fortschreitens der Krankheit
• Verstrichene Zeit bis zur chirurgischen Rettungsbehandlung aufgrund des Fortschreitens der Krankheit.

5.3.3. Gruppe 2 (chirurgische Behandlung)

• Postoperative Komplikationen.
• Anzahl Eingriffe.

5.4. Inklusionsbesuch

• Die Patienten werden über die verschiedenen Aspekte der Studie informiert und erhalten das Informationsblatt zum sorgfältigen Lesen. Die Einverständniserklärung wird zum Lesen und Unterschreiben gegeben.
• Eine gründliche Anamnese wird erhoben, einschließlich Daten über ihr sozio-familiäres Umfeld, psychiatrische Erkrankungen und Suchterkrankungen.
• Es wird eine vollständige und sorgfältige körperliche Untersuchung des Kopf- und Halsbereichs durchgeführt, einschließlich der Messung der Fläche des freigelegten Knochens in cm2 oder andernfalls der Anzahl der Fisteln. Basierend auf den klinischen Befunden wird Stufe 1 oder 2 gemäß den AAOMS-Richtlinien zugeordnet.
• Sobald bestätigt wurde, dass der Patient die Einschlusskriterien erfüllt, werden die Patienten gemäß ihrer gewählten Behandlungsstrategie der entsprechenden Gruppe zugeordnet.
• Die radiologische Beurteilung wird bei allen Patienten mit Orthopantomographie und CT-Scan/Cone Beam-CT durchgeführt.
• Beide Gruppen erhalten die gleiche konservative Standardbehandlung gemäß unserem Protokoll, d. h. Gruppe 1 (nicht operativ) dient als Kontrollgruppe.
• Für Patienten, die in die chirurgische Gruppe eingeschrieben sind, werden routinemäßige präoperative Untersuchungen angefordert und der chirurgische Eingriff wird innerhalb von maximal 3 Wochen nach dem Aufnahmebesuch nach einem strengen und standardisierten chirurgischen Protokoll geplant.

5.4.1 STANDARDPROTOKOLL FÜR KONSERVATIVE BEHANDLUNG (gilt für beide Gruppen)

• Leichte Diät.
• Aussetzung der Verwendung von Prothesen oder intraoralen Geräten.
• Richtlinien zur Mundhygiene.
• Topische Antiseptika: in Form von Mundspülungen mit 0,12 % Chlorhexidin nach jeder Mahlzeit und Chlorhexidin-Gel auf den freigelegten Knochen oder die Fistel.
• Systemische Antibiotika: für Patienten im Stadium 2, in denen eine aktive akute Infektion festgestellt wird, mit Amoxicillin/Clavulansäure 875/125 mg alle 8 Stunden für 2 Wochen. Personen, die allergisch auf Penicillin reagieren, erhalten 2 Wochen lang alle 8 Stunden 300 mg Clindamycin oder 2 Wochen lang Levofloxacin 500 mg / Tag. Die Behandlung mit systemischen Antibiotika kann unbegrenzt verlängert werden, bis Infektion und Symptome unter Kontrolle sind.

5.4.2. SPEZIFISCHES PROTOKOLL FÜR DIE CHIRURGISCHE BEHANDLUNG

• Weite Mukoperiostlappen und vollständige chirurgische Exzision des nekrotischen Knochens zusammen mit einem Schleimhautsaum von mindestens 2 mm.
• Entfernung von im erkrankten Bereich enthaltenen Zahnstücken und Regulierung der Knochenränder, um scharfe Kanten oder Nadeln zu vermeiden.
• Sichern Sie einen zweischichtigen wasserdichten Verschluss ohne Spannung (einfach oder mit lokalen Laschen).
• Die Proben werden zur pathologischen und mikrobiologischen Analyse eingeschickt.
• Nahtentfernung nach zwei Wochen
• Postoperatives systemisches Antibiotikum nach dem genannten Protokoll bis zur Nahtentfernung.

5.4.3. SPEICHELSAMMLUNGSPROTOKOLL

• Patienten müssen das Spülen und Verschlucken von Feststoffen oder Flüssigkeiten mindestens 1 Stunde vor der Entnahme vermeiden.
• Die Abholung findet zwischen 8 und 10 Uhr statt.
• Fünf Minuten nach einer Mundspülung mit destilliertem Wasser werden 5 ml unstimulierter Vollspeichel von der Unterlippe gesammelt.
• Die Proben werden innerhalb der ersten Stunde nach Probenentnahme durch Zentrifugieren bei 2.600 x g für 15 Minuten bei 4 °C verarbeitet. Der Überstand wird gesammelt und bei -80 °C gelagert, bis die Biomarker analysiert sind.

5.4.4. AUFEINANDER BESUCHE

• Die Kontrollen werden 2 Wochen nach dem Aufnahmebesuch und dann monatlich bis zum dritten Monat durchgeführt, in dem die Ergebnisse bestimmt und die zweite Speichelprobe entnommen werden. Die langfristige Nachsorge wird alle drei bis sechs Monate fortgesetzt, abhängig von den Merkmalen und Wünschen des Patienten.
• Bei jedem Besuch werden die folgenden Informationen aufgezeichnet: Symptome mit VAS für Schmerzen; körperliche Untersuchung von Kopf und Hals; Vorhandensein von freiliegendem Knochen und Oberfläche in cm2 oder ansonsten Anzahl von Fisteln. Wenn eine vollständige Schleimhautheilung festgestellt wird, wird die seit Beginn der Behandlung verstrichene Zeit aufgezeichnet.
• Patienten in GRUPPE 1 können eine Krankheitsprogression entwickeln, die einer konservativen Behandlung widerspricht. In diesem Fall wird die zweite Speichelprobe vor dem dritten Monat und vor der chirurgischen Behandlung entnommen.
• Patienten der GRUPPE 2 mit persistierender Erkrankung, Rezidiv oder signifikanter Verschlechterung werden bei Annahme einer Revisionsoperation unterzogen.
• Im dritten Monat erfolgt eine radiologische Nachsorge mit Orthopantomographie und CT/Cone Beam-CT.

5.4.5. STATISTISCHE ANALYSE Normalitätstests und Diagramme werden verwendet, um zu bestimmen, ob die Variablen einer Normalverteilung folgen. Variablen mit Normalverteilung werden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt und Variablen ohne Normalverteilung werden als Median und Interquartilbereich ausgedrückt. Um die Unterschiede zwischen den Gruppen auszuwerten, wird für quantitative Variablen der Student-t-Test oder der Mann-Whitney-U-Test verwendet; und der Chi-Quadrat-Test oder Fishers exakter Test für qualitative Variablen.

Die Korrelationen werden mit der Spearman- oder Pearson-Rangkorrelation untersucht. Gepaarte oder verwandte Stichprobentests werden verwendet, um Unterschiede innerhalb der Gruppe zu bewerten. Ein Wert von p < 0,05 wird als Indikator für einen signifikanten Unterschied angesehen.