Innledende behandling av MRONJ stadier I og II, en klinisk studie med påvisning av spyttbiomarkører

1. Type studie: unisentrisk kvasi-eksperimentell klinisk studie

2. Hypotese:

   2.1. Pasienter med MRONJ stadium I og II utsatt for innledende kirurgisk behandling har bedre resultater enn de som gjennomgår konservativ (ikke-kirurgisk) behandling.

   2.2. Det er en korrelasjon mellom klinisk og biokjemisk utfall og påvisning i spytt av visse biomarkører som Amino Terminal Crosslinked Telopeptides of Type 1 Collagen (NTX), Matrix metallopeptidase 9 (MMP-9), Interleukin 1a (IL-1a), Interleukin 1b (IL-1b), Interleukin 6 (IL-6), Interleukin 17 (IL-17) og Interleukin 36α (IL-36α) kan være nyttige for å overvåke behandlingsrespons.

3. Hovedmål:

   3.1. For å sammenligne det kliniske og radiologiske resultatet etter 3 måneders konservativ behandling versus initial kirurgisk behandling hos pasienter med MRONJ stadium I og II.

   3.2. For å bestemme nivåene av spyttbiomarkører i begynnelsen og etter 3 måneders behandling mens de korreleres med det kliniske resultatet.

4. Sekundære mål

   • For å finne ut om det er en sammenheng mellom den opprinnelige overflaten av eksponert bein og resultatet.
   • For å bestemme om klinisk og radiologisk samsvar i utfallet i den tredje måneden for hver gruppe.
   • For å bestemme frekvensen av postoperative komplikasjoner i den kirurgiske gruppen.
   • For å finne ut om det er en sammenheng mellom antall kirurgiske inngrep og utfallet.
   • For å bestemme prosentandelen av pasienter som gjennomgår konservativ behandling som til slutt ender opp med å kreve kirurgisk behandling på grunn av sykdomsprogresjon.
   • For å bestemme tiden som har gått til fullstendig helbredelse for begge grupper.
   • For å bestemme variablene knyttet til en høyere kurhastighet.
   • For å bestemme variablene forbundet med økt risiko for sykdomsprogresjon eller tilbakefall.
5. MATERIALE OG METODER 5.1. Prøvestørrelse Ved å akseptere en alfarisiko på 0,05 og en betarisiko på 0,2 i en bilateral kontrast, kreves det 21 pasienter per gruppe for å oppdage en helbredelsesrate på henholdsvis 30 % og 70 % i den konservative og kirurgiske behandlingsgruppen. Ved å legge til 10 % for å dekke mulige eksperimentelle tap, øker utvalget til 23 per gruppe.

5.2. Hovedvariabler

• MRONJ Stage (1. 1. stadie; 2. Trinn 2).
• Type behandling (GRUPPE 1/Kontroll: Konservativ behandling, GRUPPE 2: Kirurgisk behandling).
• Klinisk utfall i tredje måned
• Radiologisk utfall i tredje måned
• Nivåer av biomarkører i spytt ved baseline og ved tredje måned (NTX, MMP-9, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-17 og IL-36α). I tilfelle det dukker opp vitenskapelige bevis for andre relevante markører i løpet av studien, kan de inkluderes i studien.

5.3. Sekundærvariabler 5.3.1. Begge gruppene

• Alder (år)
• Sex (1. Mann; 2. Mor)
• Diabetes (1. Ja; 2. Nei)
• Medisinering forbundet med sykdommen (1. Orale bisfosfonater, 2. Intravenøse bisfosfonater, 3. Denosumab, 4: Antiangiogene).
• Underliggende sykdom for antiresorptiv terapi (1. Osteoporose, 2. Kreft)
• Varighet av behandling med medisiner knyttet til sykdommen.
• Faktor som utløser sykdommen (1. Tannekstraksjon; 2. Bruk av avtagbar protese; 3. Uklar årsak)
• Suspensjon av medisiner forbundet med utviklingen av MRONJ (1. Ja, 2. Nei)
• Samtidig behandling med kortikosteroider (1. Ja, 2. Nei)
• Samtidig behandling med antiangiogene legemidler (1. Ja, 2. Nei)
• Visual Analogue Scale (VAS) smerte i inklusjonsbesøket, og ved alle oppfølgingsbesøk.
• Eksponert benoverflate (1. mild: <0,5cm2; 2. Moderat: 0,5-2cm2; Alvorlig:> 2cm2) eller antall intraorale fistler ellers.
• Dimensjon på større diameter av radiolucent område eller sequestrum i CT- eller Cone Beam-CT-skanningen (cm)
• Tiden gikk til fullstendig helbredelse.
• Tilbakefall.

5.3.2. Gruppe 1 (Konservativ medisinsk behandling)

• Behov for kirurgisk behandling på grunn av sykdomsprogresjon
• Tiden gikk til kirurgisk redningsbehandling på grunn av sykdomsprogresjon.

5.3.3. Gruppe 2 (Kirurgisk behandling)

• Postoperative komplikasjoner.
• Antall inngrep.

5.4. Inkluderingsbesøk

• Pasientene vil bli informert om de ulike aspektene ved studien og vil få informasjonsarket som kan leses nøye. Informert samtykkedokument vil bli gitt for å lese og signere.
• En grundig sykehistorie vil bli samlet inn, inkludert data om deres sosio-familiemiljø, psykiatriske sykdommer og avhengighet.
• Fullstendig og nøye fysisk undersøkelse av hode- og nakkeområdet vil bli utført, inkludert måling av området med eksponert ben i cm2 eller, ellers, antall fistler. Basert på de kliniske funnene vil stadium 1 eller 2 bli tildelt i henhold til AAOMS-retningslinjene.
• Når det er verifisert at pasienten oppfyller inklusjonskriteriene, vil pasientene bli tildelt den tilsvarende gruppen i henhold til deres valgte behandlingsstrategi.
• Radiologisk vurdering vil bli utført med ortopantomografi og CT-skanning/Cone Beam-CT hos alle pasienter.
• Begge gruppene vil motta den samme standard konservative behandlingen i henhold til vår protokoll, noe som betyr at gruppe 1 (ikke-kirurgisk) vil fungere som kontrollgruppe.
• For pasienter som er registrert i den kirurgiske gruppen, vil rutinemessige preoperative undersøkelser bli forespurt og kirurgisk intervensjon vil bli planlagt innen en maksimal periode på 3 uker fra inklusjonsbesøket etter en streng og standardisert kirurgisk protokoll.

5.4.1 STANDARDPROTOKOLL FOR KONSERVATIV BEHANDLING (gjelder begge grupper)

• Mykt kosthold.
• Suspensjon av bruk av proteser eller intraoralt utstyr.
• Retningslinjer for munnhygiene.
• Aktuelle antiseptika: i form av munnskyllinger med 0,12 % klorheksidin etter hvert måltid og klorheksidingel over det eksponerte beinet eller fistelen.
• Systemiske antibiotika: for pasienter i stadium 2 der aktiv akutt infeksjon påvises med amoksicillin/klavulansyre 875/125 mg hver 8. time i 2 uker. De som er allergiske mot penicillin vil få klindamycin 300 mg hver 8. time i 2 uker eller Levofloxacin 500 mg / dag i 2 uker. Systemisk antibiotikabehandling kan forlenges på ubestemt tid inntil infeksjon og symptomer er kontrollert.

5.4.2. SPESIFIK PROTOKOLL FOR KIRURGISK BEHANDLING

• Brede slimhinneklaffer og fullstendig kirurgisk eksisjon av nekrotisk bein sammen med en slimhinnemargin på minst 2 mm.
• Fjerning av tannbiter som er inkludert i det syke området og regularisering av beinkanter, unngå å etterlate skarpe kanter eller spikler.
• Sikre en tolags vanntett lukking uten spenning (enkel eller med lokale klaffer).
• Prøver vil bli sendt til patologisk og mikrobiologisk analyse.
• Fjerning av sting etter to uker
• Postoperativ systemisk antibiotika etter nevnte protokoll inntil stingene er fjernet.

5.4.3. SPILLINNSAMLINGSPROTOKOLL

• Pasienter må unngå skylling og inntak av faste stoffer eller væsker i minst 1 time før oppsamling.
• Innsamlingen vil foregå mellom klokken 8 og 10.
• Fem minutter etter munnskylling med destillert vann vil 5 ml ustimulert fullt spytt fra underleppen samles opp.
• Prøvene vil bli behandlet innen den første timen etter innsamling av prøven ved sentrifugering ved 2600 x g i 15 minutter ved 4 ° C. Supernatanten vil bli samlet og lagret ved -80 ° C til biomarkørene er analysert.

5.4.4. SUKSESSIVE BESØK

• Kontroller vil bli utført 2 uker etter inklusjonsbesøket og deretter månedlig frem til den tredje måneden når resultatene vil bli bestemt og den andre prøven av spytt vil bli samlet. Langtidsoppfølging vil fortsette hver tredje til sjette måned avhengig av pasientens egenskaper og ønsker.
• Ved hvert besøk vil følgende informasjon bli registrert: symptomer med VAS for smerte; fysisk undersøkelse av hode og nakke; tilstedeværelse av eksponert bein og overflate i cm2 eller antall fistler ellers. Hvis fullstendig slimhinnetilheling blir funnet, vil tiden som har gått siden behandlingsstart registreres.
• Pasienter i GRUPPE 1 kan utvikle sykdomsprogresjon som er motstandsdyktig mot konservativ behandling. I så fall vil den andre spyttprøven bli tatt før tredje måned og før kirurgisk behandling.
• Pasienter i GRUPPE 2 med vedvarende sykdom, residiv eller betydelig forverring vil gjennomgå revisjonskirurgi hvis de blir akseptert.
• Radiologisk oppfølging vil bli gjennomført med ortopantomografi og CT-skanning/Cone Beam-CT 3. måned.

5.4.5. STATISTISK ANALYSE Normalitetstester og grafer vil bli brukt for å avgjøre om variablene følger en normalfordeling. Variabler med normalfordeling uttrykkes som gjennomsnitt ± standardavvik og de uten normalfordeling uttrykkes som median og interkvartilt område. For å evaluere forskjellene mellom grupper, vil studentens t-test eller Mann-Whitney U-testen bli brukt for kvantitative variabler; og kjikvadrattesten eller Fishers eksakte test for kvalitative variabler.

Korrelasjonene vil bli undersøkt av Spearman- eller Pearson-rangkorrelasjonen. Parede eller relaterte prøvetester vil bli brukt for å vurdere intragruppeforskjeller. En verdi på p <0,05 vil betraktes som en indikator på en signifikant forskjell.