Eerste beheer van MRONJ-fasen I en II, een klinische proef met detectie van speekselbiomarkers

1. Soort onderzoek: unicentrische quasi-experimentele klinische proef

2. Hypothese:

   2.1. Patiënten met MRONJ stadium I en II die een initiële chirurgische behandeling hebben ondergaan, hebben betere resultaten dan degenen die een conservatieve (niet-chirurgische) behandeling ondergaan.

   2.2. Er is een correlatie tussen de klinische en biochemische uitkomst en de detectie in speeksel van bepaalde biomarkers zoals Amino Terminal Crosslinked Telopeptides of Type 1 Collagen (NTX), Matrix metallopeptidase 9 (MMP-9), Interleukin 1a (IL-1a), Interleukin 1b (IL-1b), Interleukine 6 (IL-6), Interleukine 17 (IL-17) en Interleukine 36α (IL-36α) kunnen nuttig zijn om de respons op de behandeling te volgen.

3. Hoofddoelen:

   3.1. Om de klinische en radiologische uitkomst na 3 maanden conservatieve behandeling te vergelijken met initiële chirurgische behandeling bij patiënten met MRONJ stadium I en II.

   3.2. Om de niveaus van speekselbiomarkers aan het begin en na 3 maanden behandeling te bepalen en deze te correleren met de klinische uitkomst.

4. Secundaire doelen

   • Om te bepalen of er een relatie is tussen het oorspronkelijke oppervlak van blootliggend bot en het resultaat.
   • Om te bepalen of klinische en radiologische concordantie in de uitkomst in de derde maand voor elke groep.
   • Om de snelheid van postoperatieve complicaties in de chirurgische groep te bepalen.
   • Om te bepalen of er een relatie is tussen het aantal chirurgische ingrepen en de uitkomst.
   • Om het percentage patiënten te bepalen dat een conservatieve behandeling ondergaat en uiteindelijk een chirurgische behandeling nodig heeft als gevolg van ziekteprogressie.
   • Om de verstreken tijd tot volledige genezing voor beide groepen te bepalen.
   • Om de variabelen te bepalen die samenhangen met een hoger genezingspercentage.
   • Om de variabelen te bepalen die verband houden met een verhoogd risico op ziekteprogressie of -recidief.
5. MATERIAAL EN METHODEN 5.1. Steekproefgrootte Bij een alfarisico van 0,05 en een bètarisico van 0,2 in een bilateraal contrast zijn 21 patiënten per groep nodig om een ​​genezingspercentage van respectievelijk 30% en 70% te detecteren in de groep met conservatieve en chirurgische behandeling. Door 10% toe te voegen om mogelijke experimentele verliezen te dekken, neemt de steekproef toe tot 23 per groep.

5.2. Belangrijkste variabelen

• MRONJ-fase (1. Fase 1; 2. Fase 2).
• Type behandeling (GROEP 1/Controle: Conservatieve behandeling, GROEP 2: Chirurgische behandeling).
• Klinische uitkomst na de derde maand
• Radiologische uitslag in de derde maand
• Niveaus van biomarkers in speeksel bij baseline en in de derde maand (NTX, MMP-9, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-17 en IL-36α). In het geval dat wetenschappelijk bewijs van andere relevante markers in de loop van het onderzoek verschijnt, kunnen deze in het onderzoek worden opgenomen.

5.3. Secundaire variabelen 5.3.1. Beide groepen

• Leeftijd (jaar)
• Geslacht (1.Man; 2.Moeder)
• Diabetes (1. Ja; 2. Nee)
• Medicatie geassocieerd met de ziekte (1. Orale bisfosfonaten, 2. Intraveneuze bisfosfonaten, 3. Denosumab, 4: Antiangiogeen).
• Onderliggende ziekte voor antiresorptieve therapie (1. Osteoporose, 2. Kanker)
• Duur van de behandeling met medicatie die verband houdt met de ziekte.
• Factor die de ziekte uitlokt (1. Tandextractie; 2. Gebruik van uitneembare prothese; 3. Onduidelijke oorzaak)
• Opschorting van medicatie geassocieerd met de ontwikkeling van MRONJ (1. Ja, 2. Nee)
• Gelijktijdige behandeling met corticosteroïden (1. Ja, 2. Nee)
• Gelijktijdige behandeling met anti-angiogene geneesmiddelen (1. Ja, 2. Nee)
• Visual Analogue Scale (VAS) pijn tijdens het inclusiebezoek en bij alle vervolgbezoeken.
• Blootgesteld botoppervlak (1. mild: <0,5cm2; 2. Matig: 0,5-2cm2; Ernstig:> 2cm2) of anders een aantal intraorale fistels.
• Dimensie van grotere diameter van radiolucent gebied of sequestrum in de CT- of Cone Beam-CT-scan (cm)
• De tijd verstreek tot volledige genezing.
• Herhaling.

5.3.2. Groep 1 (conservatieve medische behandeling)

• Behoefte aan chirurgische behandeling vanwege ziekteprogressie
• Tijd verstreken tot chirurgische reddingsbehandeling als gevolg van ziekteprogressie.

5.3.3. Groep 2 (Chirurgische behandeling)

• Postoperatieve complicaties.
• Aantal interventies.

5.4. Inclusie bezoek

• Patiënten worden geïnformeerd over de verschillende aspecten van de studie en krijgen het informatieblad om aandachtig te lezen. Er wordt een geïnformeerd toestemmingsdocument gegeven om te lezen en te ondertekenen.
• Er zal een grondige medische geschiedenis worden verzameld, inclusief gegevens over hun sociaal-familiale omgeving, psychiatrische aandoeningen en verslavingen.
• Er zal een volledig en zorgvuldig lichamelijk onderzoek van het hoofd-halsgebied worden uitgevoerd, inclusief de meting van het gebied van blootliggend bot in cm2 of anders het aantal fistels. Op basis van de klinische bevindingen wordt stadium 1 of 2 toegewezen volgens de AAOMS-richtlijnen.
• Nadat is geverifieerd dat de patiënt aan de inclusiecriteria voldoet, worden patiënten toegewezen aan de overeenkomstige groep op basis van de door hen gekozen behandelstrategie.
• Bij alle patiënten zal radiologisch onderzoek worden uitgevoerd met orthopantomografie en CT-scan/Cone Beam-CT.
• Beide groepen krijgen dezelfde standaard conservatieve behandeling volgens ons protocol, wat betekent dat groep 1 (niet-chirurgisch) als controlegroep zal dienen.
• Voor patiënten die zijn ingeschreven in de chirurgische groep, zullen routinematige preoperatieve onderzoeken worden aangevraagd en zal chirurgische interventie worden gepland binnen een periode van maximaal 3 weken vanaf het opnamebezoek volgens een strikt en gestandaardiseerd chirurgisch protocol.

5.4.1 STANDAARDPROTOCOL VOOR CONSERVATIEVE BEHANDELING (van toepassing op beide groepen)

• Zacht dieet.
• Opschorting van het gebruik van prothesen of intraorale hulpmiddelen.
• Richtlijnen voor mondhygiëne.
• Topische antiseptica: in de vorm van mondspoelingen met 0,12% chloorhexidine na elke maaltijd en clorhexidine-gel over het blootgestelde bot of de fistel.
• Systemische antibiotica: voor patiënten in stadium 2 waarbij actieve acute infectie wordt gedetecteerd met Amoxicilline/Clavulaanzuur 875/125 mg om de 8 uur gedurende 2 weken. Degenen die allergisch zijn voor penicilline, krijgen clindamycine 300 mg elke 8 uur gedurende 2 weken of Levofloxacine 500 mg / dag gedurende 2 weken. Systemische antibioticabehandeling kan voor onbepaalde tijd worden verlengd totdat infectie en symptomen onder controle zijn.

5.4.2. SPECIFIEK PROTOCOL VOOR CHIRURGISCHE BEHANDELING

• Brede mucoperiosteale flappen en volledige chirurgische excisie van necrotisch bot samen met een slijmvliesmarge van minimaal 2 mm.
• Verwijdering van tandstukken in het zieke gebied en regularisatie van botranden om te voorkomen dat er scherpe randen of spicules achterblijven.
• Zorg voor een tweelaagse waterdichte sluiting zonder spanning (eenvoudig of met lokale flappen).
• Er worden monsters opgestuurd voor pathologische en microbiologische analyse.
• Steken verwijderen na twee weken
• Postoperatief systemisch antibioticum volgens het genoemde protocol tot het verwijderen van hechtingen.

5.4.3. SPEKSELOPVANGPROTOCOL

• Patiënten moeten gedurende ten minste 1 uur voorafgaand aan het verzamelen spoelen en inslikken van vaste stoffen of vloeistoffen vermijden.
• Het ophalen vindt plaats tussen 8 en 10 uur.
• Vijf minuten na een orale spoeling met gedestilleerd water wordt 5 ml ongestimuleerd vol speeksel van de onderlip verzameld.
• De monsters worden binnen het eerste uur na verzameling van het monster verwerkt door gedurende 15 minuten bij 4°C te centrifugeren bij 2.600 x g. Het supernatant wordt verzameld en bewaard bij -80°C totdat de biomarkers zijn geanalyseerd.

5.4.4. OPEENVOLGENDE BEZOEKEN

• Controles worden 2 weken na het opnamebezoek uitgevoerd en vervolgens maandelijks tot de derde maand wanneer de resultaten worden bepaald en het tweede speekselmonster wordt verzameld. De follow-up op lange termijn vindt elke drie tot zes maanden plaats, afhankelijk van de kenmerken en wensen van de patiënt.
• Bij elk bezoek wordt de volgende informatie geregistreerd: symptomen met VAS voor pijn; lichamelijk onderzoek van hoofd en nek; aanwezigheid van blootliggend bot en oppervlak in cm2 of anderszins aantal fistels. Als volledige mucosale genezing wordt gevonden, wordt de tijd die is verstreken sinds de start van de behandeling geregistreerd.
• Patiënten in GROEP 1 kunnen ziekteprogressie ontwikkelen die ongevoelig is voor conservatieve behandeling. In dat geval wordt het tweede speekselmonster afgenomen vóór de derde maand en voorafgaand aan de chirurgische behandeling.
• Patiënten van GROEP 2 met aanhoudende ziekte, recidief of significante verslechtering zullen, indien aanvaard, een revisieoperatie ondergaan.
• Radiologische follow-up zal worden uitgevoerd met orthopantomografie en CT-scan / Cone Beam-CT in de derde maand.

5.4.5. STATISTISCHE ANALYSE Normaliteitstesten en grafieken zullen worden gebruikt om te bepalen of de variabelen een normale verdeling volgen. Variabelen met normale verdeling worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie en die zonder normale verdeling worden uitgedrukt als mediaan en interkwartielbereik. Om de verschillen tussen groepen te evalueren, wordt de t-toets van de student of de Mann-Whitney U-toets gebruikt voor kwantitatieve variabelen; en de chikwadraattoets of Fisher's exact-toets voor kwalitatieve variabelen.

De correlaties zullen worden onderzocht door de rangcorrelatie van Spearman of Pearson. Gepaarde of gerelateerde steekproeftesten zullen worden gebruikt om intragroepsverschillen te beoordelen. Een waarde van p <0,05 wordt beschouwd als een indicator van een significant verschil.