Prise en charge initiale des stades I et II du MRONJ, un essai clinique avec détection de biomarqueurs salivaires

1. Type d'étude : essai clinique unicentrique quasi-expérimental

2. Hypothèse:

   2.1. Les patients atteints de MRONJ stade I et II soumis à un traitement chirurgical initial ont de meilleurs résultats que ceux subissant un traitement conservateur (non chirurgical).

   2.2. Il existe une corrélation entre les résultats cliniques et biochimiques et la détection dans la salive de certains biomarqueurs tels que les Amino Terminal Crosslinked Telopeptides of Type 1 Collagen (NTX), Matrix metallopeptidase 9 (MMP-9), Interleukin 1a (IL-1a), Interleukin 1b (IL-1b), l'interleukine 6 (IL-6), l'interleukine 17 (IL-17) et l'interleukine 36α (IL-36α) peuvent être utiles pour surveiller la réponse au traitement.

3. Objectifs principaux:

   3.1. Comparer les résultats cliniques et radiologiques après 3 mois de traitement conservateur versus traitement chirurgical initial chez des patients atteints de MRONJ de stade I et II.

   3.2. Déterminer les niveaux de biomarqueurs salivaires au début et après 3 mois de traitement en les corrélant au résultat clinique.

4. Objectifs secondaires

   • Déterminer s'il existe une relation entre la surface initiale de l'os exposé et le résultat.
   • Déterminer si la concordance clinique et radiologique dans les résultats au troisième mois pour chaque groupe.
   • Déterminer le taux de complications postopératoires dans le groupe chirurgical.
   • Déterminer s'il existe une relation entre le nombre d'interventions chirurgicales et le résultat.
   • Déterminer le pourcentage de patients subissant un traitement conservateur qui finissent par nécessiter un traitement chirurgical en raison de la progression de la maladie.
   • Pour déterminer le temps écoulé jusqu'à la guérison complète pour les deux groupes.
   • Déterminer les variables associées à un taux de guérison plus élevé.
   • Déterminer les variables associées à un risque accru de progression ou de récidive de la maladie.
5. MATERIEL ET METHODES 5.1. Taille de l'échantillon En acceptant un risque alpha de 0,05 et un risque bêta de 0,2 dans un contraste bilatéral, 21 patients par groupe sont nécessaires pour détecter un taux de guérison de 30 % et 70 % dans le groupe de traitement conservateur et chirurgical, respectivement. En ajoutant 10% pour couvrir d'éventuelles pertes expérimentales, l'échantillon passe à 23 par groupe.

5.2. Variables principales

• Stade MRONJ (1. Étape 1; 2. Étape 2).
• Type de traitement (GROUPE 1/Témoin : Traitement Conservateur, GROUPE 2 : Traitement Chirurgical).
• Résultat clinique au troisième mois
• Bilan radiologique au troisième mois
• Niveaux de biomarqueurs dans la salive au départ et au troisième mois (NTX, MMP-9, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-17 et IL-36α). Dans le cas où des preuves scientifiques d'autres marqueurs pertinents apparaissent au cours de l'étude, ils peuvent être inclus dans l'étude.

5.3. Variables secondaires 5.3.1. Les deux groupes

• Années d'âge)
• Sexe (1.Homme ; 2.Mère)
• Diabète (1. Oui ; 2. Non)
• Les médicaments associés à la maladie (1. Bisphosphonates oraux, 2. Bisphosphonates intraveineux, 3. Dénosumab, 4 : Antiangiogénique).
• Maladie sous-jacente au traitement antirésorptif (1. Ostéoporose, 2. Cancer)
• Durée du traitement avec des médicaments associés à la maladie.
• Facteur déclenchant la maladie (1. extraction dentaire; 2. Utilisation de prothèse amovible ; 3. Cause incertaine)
• Suspension de la médication associée au développement de MRONJ (1. Oui, 2. Non)
• Traitement concomitant par corticoïdes (1. Oui, 2. Non)
• Traitement concomitant avec des médicaments anti-angiogéniques (1. Oui, 2. Non)
• Échelle visuelle analogique (EVA) de la douleur lors de la visite d'inclusion et de toutes les visites de suivi.
• Surface osseuse exposée (1. doux : <0,5cm2 ; 2. Modéré : 0,5-2cm2 ; Sévère : > 2cm2) ou nombre de fistules intrabuccales sinon.
• Dimension du plus grand diamètre de la zone radiotransparente ou du séquestre dans le scanner ou le scanner Cone Beam-CT (cm)
• Le temps s'est écoulé jusqu'à la guérison complète.
• Récurrence.

5.3.2. Groupe 1 (Traitement médical conservateur)

• Nécessité d'un traitement chirurgical en raison de la progression de la maladie
• Temps écoulé jusqu'au traitement de sauvetage chirurgical en raison de la progression de la maladie.

5.3.3. Groupe 2 (Traitement chirurgical)

• Complications postopératoires.
• Nombre d'interventions.

5.4. Visite d'inclusion

• Les patients seront informés des différents aspects de l'étude et recevront la fiche d'information à lire attentivement. Un document de consentement éclairé sera donné à lire et à signer.
• Un historique médical complet sera recueilli comprenant des données sur leur environnement socio-familial, les maladies psychiatriques et les dépendances.
• Un examen physique complet et minutieux de la région de la tête et du cou sera effectué, y compris la mesure de la surface osseuse exposée en cm2 ou, à défaut, le nombre de fistules. Sur la base des résultats cliniques, le stade 1 ou 2 sera attribué conformément aux directives de l'AAOMS.
• Une fois vérifié que le patient répond aux critères d'inclusion, les patients seront affectés au groupe correspondant en fonction de la stratégie de traitement choisie.
• Le bilan radiologique sera réalisé avec Orthopantomographie et CT-scan/Cone Beam-CT chez tous les patients.
• Les deux groupes recevront le même traitement conservateur standard selon notre protocole, ce qui signifie que le groupe 1 (non chirurgical) servira de groupe témoin.
• Pour les patients inscrits dans le groupe chirurgical, des examens préopératoires de routine seront demandés et une intervention chirurgicale sera programmée dans un délai maximum de 3 semaines à compter de la visite d'inclusion suivant un protocole chirurgical rigoureux et standardisé.

5.4.1 PROTOCOLE STANDARD POUR LE TRAITEMENT CONSERVATEUR (applicable aux deux groupes)

• Alimentation douce.
• Suspension de l'utilisation de prothèses ou de dispositifs intra-oraux.
• Consignes d'hygiène bucco-dentaire.
• Antiseptiques topiques : sous forme de bains de bouche avec 0,12 % de chlorhexidine après chaque repas et gel de chlorhexidine sur l'os ou la fistule exposés.
• Antibiotiques systémiques : pour les patients au stade 2 chez lesquels une infection aiguë active est détectée avec Amoxicilline/Acide Clavulanique 875/125 mg toutes les 8 heures pendant 2 semaines. Les personnes allergiques à la pénicilline recevront de la clindamycine 300 mg toutes les 8 heures pendant 2 semaines ou de la lévofloxacine 500 mg/jour pendant 2 semaines. Le traitement systémique aux antibiotiques peut être prolongé indéfiniment jusqu'à ce que l'infection et les symptômes soient contrôlés.

5.4.2. PROTOCOLE SPÉCIFIQUE POUR LE TRAITEMENT CHIRURGICAL

• Larges lambeaux mucopériostés et excision chirurgicale complète de l'os nécrotique avec une marge muqueuse d'au moins 2 mm.
• Enlèvement des pièces dentaires incluses dans la zone malade et régularisation des marges osseuses en évitant de laisser des arêtes vives ou des spicules.
• Fixez une fermeture étanche à deux couches sans tension (simple ou avec des rabats locaux).
• Des échantillons seront envoyés pour analyse pathologique et microbiologique.
• Enlèvement des points après deux semaines
• Antibiotique systémique postopératoire suivant le protocole mentionné jusqu'au retrait des points de suture.

5.4.3. PROTOCOLE DE COLLECTE DE SALIVE

• Les patients doivent éviter le rinçage et l'ingestion de solides ou de liquides pendant au moins 1 heure avant le prélèvement.
• La collecte aura lieu entre 8h et 10h.
• Cinq minutes après un rinçage buccal à l'eau distillée, 5 ml de salive complète non stimulée de la lèvre inférieure seront prélevés.
• Les échantillons seront traités dans la première heure suivant le prélèvement de l'échantillon par centrifugation à 2 600 x g pendant 15 minutes à 4°C. Le surnageant sera collecté et stocké à -80°C jusqu'à ce que les biomarqueurs soient analysés.

5.4.4. VISITES SUCCESSIVES

• Des contrôles seront effectués 2 semaines après la visite d'inclusion, puis mensuellement jusqu'au troisième mois où les résultats seront déterminés et le deuxième échantillon de salive sera prélevé. Le suivi à long terme se poursuivra tous les trois à six mois en fonction des caractéristiques et des désirs du patient.
• A chaque visite, les informations suivantes seront enregistrées : symptômes avec EVA pour la douleur ; examen physique de la tête et du cou; présence d'os et de surface exposés en cm2 ou nombre de fistules dans le cas contraire. Si une cicatrisation complète de la muqueuse est constatée, le temps écoulé depuis le début du traitement sera enregistré.
• Les patients du GROUPE 1 peuvent développer une progression de la maladie réfractaire à une prise en charge conservatrice. Dans ce cas, le deuxième échantillon de salive sera prélevé avant le troisième mois et avant le traitement chirurgical.
• Les patients du GROUPE 2 avec une maladie persistante, une récidive ou une aggravation significative subiront une chirurgie de révision si elle est acceptée.
• Un suivi radiologique sera réalisé avec orthopantomographie et scanner/Cone Beam-CT au troisième mois.

5.4.5. ANALYSE STATISTIQUE Des tests de normalité et des graphiques seront utilisés pour déterminer si les variables suivent une distribution normale. Les variables avec une distribution normale sont exprimées en moyenne ± écart type et celles sans distribution normale sont exprimées en médiane et écart interquartile. Pour évaluer les différences entre les groupes, le test t de Student ou le test U de Mann-Whitney sera utilisé pour les variables quantitatives ; et le test du chi carré ou le test exact de Fisher pour les variables qualitatives.

Les corrélations seront examinées par la corrélation de rang Spearman ou Pearson. Des tests d'échantillons appariés ou liés seront utilisés pour évaluer les différences intragroupe. Une valeur de p <0,05 sera considérée comme un indicateur d'une différence significative.