Az MRONJ I. és II. szakaszának kezdeti kezelése, klinikai vizsgálat nyálbiomarkerek kimutatásával

1. A vizsgálat típusa: unicentrikus kvázi-kísérleti klinikai vizsgálat

2. Hipotézis:

   2.1. Az MRONJ I. és II. stádiumú, kezdeti műtéti kezelésen átesett betegek jobb eredményeket értek el, mint a konzervatív (nem műtéti) kezelésben részesülők.

   2.2. Összefüggés van a klinikai és biokémiai kimenetel és bizonyos biomarkerek nyálban való kimutatása között, mint például az 1-es típusú kollagén aminoterminális térhálósított telopeptidjei (NTX), mátrix metallopeptidáz 9 (MMP-9), interleukin 1a (IL-1a), interleukin 1b között. (IL-1b), Interleukin 6 (IL-6), Interleukin 17 (IL-17) és Interleukin 36α (IL-36α) hasznos lehet a kezelésre adott válasz monitorozására.

3. Főbb célok:

   3.1. Összehasonlítani a klinikai és radiológiai eredményeket 3 hónapos konzervatív kezelés után a kezdeti műtéti kezeléssel MRONJ I. és II. stádiumú betegeknél.

   3.2. Meghatározni a nyál biomarkerek szintjét a kezelés kezdetén és 3 hónapos kezelés után, a klinikai eredménnyel összefüggésben.

4. Másodlagos célok

   • Annak meghatározása, hogy van-e kapcsolat a csont kezdeti felszíne és a végeredmény között.
   • Annak meghatározása, hogy a harmadik hónapban elért eredmények klinikai és radiológiai összhangban vannak-e minden csoportban.
   • A posztoperatív szövődmények arányának meghatározása a műtéti csoportban.
   • Annak meghatározása, hogy van-e kapcsolat a sebészeti beavatkozások száma és az eredmény között.
   • Meghatározni azon betegek százalékos arányát, akik konzervatív kezelésben részesülnek, és végül a betegség progressziója miatt sebészeti kezelést igényelnek.
   • A teljes gyógyulásig eltelt idő meghatározása mindkét csoport esetében.
   • A magasabb gyógyulási arányhoz kapcsolódó változók meghatározása.
   • A betegség progressziójának vagy kiújulásának fokozott kockázatával kapcsolatos változók meghatározása.
5. ANYAG ÉS MÓDSZER 5.1. Mintaméret Kétoldali kontraszt esetén a 0,05-ös alfa- és a 0,2-es béta-kockázatot elfogadva csoportonként 21 betegnek kell 30%-os, illetve 70%-os gyógyulási arányt kimutatnia a konzervatív és a sebészeti kezelési csoportban. A lehetséges kísérleti veszteségek fedezésére 10%-ot hozzáadva a minta csoportonként 23-ra nő.

5.2. Fő változók

• MRONJ színpad (1. 1. szakasz; 2. 2. szakasz).
• A kezelés típusa (1. CSOPORT/Control: Konzervatív kezelés, 2. CSOPORT: Sebészeti kezelés).
• Klinikai eredmény a harmadik hónapban
• Radiológiai eredmény a harmadik hónapban
• Biomarkerek szintje a nyálban a kiinduláskor és a harmadik hónapban (NTX, MMP-9, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-17 és IL-36α). Abban az esetben, ha a vizsgálat során más releváns markerekre vonatkozó tudományos bizonyítékok is felmerülnek, azok bevonhatók a vizsgálatba.

5.3. Másodlagos változók 5.3.1. Mindkét csoport

• Életkor (év)
• Szex (1.Férfi; 2.Anya)
• Cukorbetegség (1. Igen; 2. Nem)
• A betegséggel összefüggő gyógyszeres kezelés (1. Orális biszfoszfonátok, 2. Intravénás biszfoszfonátok, 3. Denosumab, 4: Antiangiogén).
• Az antireszorptív terápia alapbetegsége (1. Csontritkulás, 2. Rák)
• A betegséggel összefüggő gyógyszeres kezelés időtartama.
• A betegséget kiváltó tényező (1. Foghúzás; 2. Kivehető protézis használata; 3. Nem egyértelmű ok)
• A MRONJ kialakulásához kapcsolódó gyógyszeres kezelés felfüggesztése (1. Igen, 2. Nem)
• Egyidejű kortikoszteroid kezelés (1. Igen, 2. Nem)
• Egyidejű kezelés antiangiogén gyógyszerekkel (1. Igen, 2. Nem)
• Vizuális analóg skála (VAS) fájdalom az inklúziós vizitben és az összes nyomon követési látogatás során.
• A látható csontfelület (1. enyhe: <0,5cm2; 2. Közepes: 0,5-2cm2; Súlyos:> 2cm2) vagy egyéb intraorális sipolyok száma.
• A radiolucens terület vagy szekveszter nagyobb átmérőjének mérete a CT vagy Cone Beam-CT vizsgálatban (cm)
• A teljes gyógyulásig eltelt idő.
• Ismétlődés.

5.3.2. 1. csoport (konzervatív orvosi kezelés)

• A betegség előrehaladása miatt sebészeti kezelés szükséges
• A betegség progressziója miatt eltelt idő a műtéti mentőkezelésig.

5.3.3. 2. csoport (Sebészeti kezelés)

• Posztoperatív szövődmények.
• A beavatkozások száma.

5.4. Befogadási látogatás

• A betegek tájékoztatást kapnak a vizsgálat különböző szempontjairól, és figyelmesen olvassák el a tájékoztatót. A tájékozott beleegyező dokumentum elolvasásra és aláírásra kerül.
• Alapos kórtörténetet gyűjtenek össze, beleértve a társadalmi-családi környezetükre, pszichiátriai betegségeikre és szenvedélybetegségeikre vonatkozó adatokat is.
• A fej és a nyak területének teljes és gondos fizikális vizsgálatát kell elvégezni, beleértve a szabadon lévő csont területének cm2-ben, vagy egyébként a fisztulák számának mérését. A klinikai leletek alapján az 1. vagy 2. stádiumot az AAOMS-irányelveknek megfelelően kell kijelölni.
• Miután megbizonyosodott arról, hogy a beteg megfelel a felvételi kritériumoknak, a betegeket a kiválasztott kezelési stratégia szerint a megfelelő csoportba sorolják.
• A radiológiai értékelést ortopantomográfiával és CT-scan/Cone Beam-CT-vel minden betegnél elvégzik.
• Mindkét csoport ugyanazt a standard konzervatív kezelést kapja protokollunk szerint, ami azt jelenti, hogy az 1. csoport (nem sebészeti) lesz kontrollcsoport.
• A sebészeti csoportba bevont betegeknél rutin preoperatív vizsgálatokat kell végezni, és a műtéti beavatkozást a befogadástól számított legfeljebb 3 héten belül, szigorú és szabványos műtéti protokollt követően ütemezzük be.

5.4.1 A KONSERVATÍV KEZELÉS SZABVÁNYOS PROTOKOLLJA (mindkét csoportra vonatkozik)

• Lágy diéta.
• A protézisek vagy intraorális eszközök használatának felfüggesztése.
• Szájhigiéniai irányelvek.
• Helyi antiszeptikumok: szájöblítések formájában, 0,12%-os klórhexidinnel minden étkezés után és klórhexidin géllel a szabaddá váló csonton vagy sipolyon.
• Szisztémás antibiotikumok: 2. stádiumban lévő betegeknek, akiknél aktív akut fertőzést észleltek 875/125 mg amoxicillin/klavulánsav 8 óránként 2 héten keresztül történő alkalmazásával. A penicillinre allergiások 2 héten keresztül 8 óránként 300 mg clindamycint vagy 2 héten keresztül napi 500 mg Levofloxacint kapnak. A szisztémás antibiotikum-kezelés korlátlanul meghosszabbítható, amíg a fertőzés és a tünetek meg nem szűnnek.

5.4.2. A SEBÉSZETI KEZELÉS KÜLÖNLEGES PROTOKOLLJA

• Széles nyálkahártya-lebenyek és a nekrotikus csont teljes műtéti kimetszése legalább 2 mm-es nyálkahártya széllel.
• A beteg területen lévő fogdarabok eltávolítása és a csontos szegélyek szabályozása, elkerülve, hogy éles szélek vagy tüskék maradjanak.
• Rögzítsen egy kétrétegű vízálló zárat feszültség nélkül (egyszerű vagy helyi fülekkel).
• A mintákat patológiai és mikrobiológiai vizsgálatra küldik.
• Varratszedés két hét után
• Posztoperatív szisztémás antibiotikum az említett protokoll szerint a varrateltávolításig.

5.4.3. NYÁLGYŰJTÉSI JEGYZŐKÖNYV

• A betegeknek a begyűjtés előtt legalább 1 órán keresztül kerülniük kell az öblítést és szilárd vagy folyadékok lenyelését.
• A gyűjtés reggel 8 és 10 óra között lesz.
• Öt perccel a desztillált vízzel végzett szájöblítés után 5 ml stimulálatlan telt nyál gyűlik össze az alsó ajakból.
• A mintákat a mintavételt követő első órában dolgozzák fel 2600 x g-vel 15 percig 4 °C-on végzett centrifugálással. A felülúszót összegyűjtik és -80 °C-on tárolják a biomarkerek elemzéséig.

5.4.4. KÖVETKEZŐ LÁTOGATÁSOK

• Az ellenőrzéseket 2 héttel a felvételi vizit után, majd havonta a harmadik hónapig, amikor is meghatározzák az eredményeket, és begyűjtik a második nyálmintát. A hosszú távú követés három-hat havonta folytatódik, a páciens jellemzőitől és vágyaitól függően.
• Minden egyes látogatás alkalmával a következő információkat rögzítik: VAS-tünetek a fájdalom miatt; a fej és a nyak fizikális vizsgálata; szabaddá vált csont és felület jelenléte cm2-ben vagy egyébként a fisztulák száma. Ha a nyálkahártya teljes gyógyulását észlelik, a kezelés kezdete óta eltelt időt rögzítik.
• Az 1. csoportba tartozó betegeknél előfordulhat, hogy a betegség progressziója ellenáll a konzervatív kezelésnek. Ebben az esetben a második nyálmintát a harmadik hónap előtt és a műtéti kezelés előtt veszik.
• A 2. csoportba tartozó, tartós betegségben, kiújulásban vagy jelentős rosszabbodásban szenvedő betegeknél, ha elfogadják, revíziós műtéten esnek át.
• A radiológiai nyomon követés a harmadik hónapban ortopantomográfiával és CT-vizsgálattal/Cone Beam-CT-vel történik.

5.4.5. STATISZTIKAI ELEMZÉS Normalitásteszteket és grafikonokat használunk annak meghatározására, hogy a változók normális eloszlást követnek-e. A normális eloszlású változókat átlag ± szórásként, a normális eloszlás nélküli változókat pedig medián és interkvartilis tartományban fejezzük ki. A csoportok közötti különbségek értékeléséhez a hallgatói t-próbát vagy a Mann-Whitney U-tesztet használjuk a kvantitatív változókhoz; és a khi-négyzet teszt vagy Fisher-féle egzakt teszt kvalitatív változókra.

Az összefüggéseket Spearman vagy Pearson rangkorrelációval vizsgáljuk. A csoporton belüli különbségek értékelésére páros vagy kapcsolódó minta teszteket használunk. A p <0,05 értéket a szignifikáns különbség mutatójának tekintjük.