MRONJ I 期和 II 期的初始管理，一项检测唾液生物标志物的临床试验

1. 研究类型：单中心准实验性临床试验

2. 假设：

   2.1. 接受初始手术治疗的 MRONJ I 期和 II 期患者比接受保守（非手术）治疗的患者有更好的结果。

   2.2. 临床和生化结果与唾液中某些生物标志物的检测存在相关性，例如 1 型胶原氨基末端交联端肽 (NTX)、基质金属肽酶 9 (MMP-9)、白细胞介素 1a (IL-1a)、白细胞介素 1b (IL-1b)、白细胞介素 6 (IL-6)、白细胞介素 17 (IL-17) 和白细胞介素 36α (IL-36α) 可能有助于监测治疗反应。

3. 主要目标：

   3.1. 比较 MRONJ I 期和 II 期患者保守治疗 3 个月与初始手术治疗后的临床和放射学结果。

   3.2. 确定治疗开始时和治疗 3 个月后唾液生物标志物的水平，同时将它们与临床结果相关联。

4. 次要目标

   • 确定暴露骨骼的初始表面与结果之间是否存在关系。
   • 确定每组在第三个月时的临床和放射学结果是否一致。
   • 确定手术组的术后并发症发生率。
   • 确定手术干预次数与结果之间是否存在关系。
   • 确定接受保守治疗但最终因疾病进展而需要手术治疗的患者百分比。
   • 确定两组完全愈合之前经过的时间。
   • 确定与更高治愈率相关的变量。
   • 确定与疾病进展或复发风险增加相关的变量。
5. 材料和方法 5.1。 样本量 在双侧对比中接受 0.05 的 alpha 风险和 0.2 的 beta 风险，每组需要 21 名患者才能检测到保守治疗组和手术治疗组分别为 30% 和 70% 的治愈率。 添加 10% 以弥补可能的实验损失，样本增加到每组 23 个。

5.2.主要变量

• MRONJ阶段（1。 阶段1; 2. 阶段 2)。
• 治疗类型（第 1 组/对照：保守治疗，第 2 组：手术治疗）。
• 第三个月的临床结果
• 第三个月的放射学结果
• 基线和第三个月唾液中生物标志物的水平（NTX、MMP-9、IL-1a、IL-1b、IL-6、IL-17 和 IL-36α）。 如果在研究过程中出现其他相关标记的科学证据，则可以将它们包括在研究中。

5.3. 二级变量 5.3.1。 两组

• 年龄（岁）
• 性别（1.男人；2.母亲）
• 糖尿病（1. 是；2. 否）
• 与疾病相关的药物（1. 口服双膦酸盐，2. 静脉注射双膦酸盐，3.狄诺塞麦，4：抗血管生成）。
• 抗吸收治疗的基础疾病（1. 骨质疏松症，2.癌症）
• 与疾病相关的药物治疗的持续时间。
• 诱发疾病的因素（1. 拔牙; 2.使用活动假肢； 3.原因不明）
• 与 MRONJ (1. 是，2。否）
• 皮质类固醇的伴随治疗（1. 是，2。否）
• 与抗血管生成药物（1. 是，2。否）
• 纳入访问和所有后续访问中的视觉模拟量表 (VAS) 疼痛。
• 暴露的骨面（1. 轻度：<0.5cm2； 2.适中：0.5-2cm2；重度：＞2cm2)或口内瘘管数否则。
• CT或Cone Beam-CT扫描中射线可透区域或死骨的大直径尺寸（cm）
• 时间流逝直到完全愈合。
• 复发。

5.3.2. 第 1 组（保守治疗）

• 由于疾病进展需要手术治疗
• 由于疾病进展而进行手术抢救治疗的时间已经过去。

5.3.3. 第 2 组（手术治疗）

• 术后并发症。
• 干预次数。

5.4.包容访问

• 患者将被告知研究的不同方面，并将获得信息表以供仔细阅读。 知情同意书将被给予阅读和签署。
• 将收集完整的病史，包括有关他们的社会家庭环境、精神疾病和成瘾的数据。
• 将对头部和颈部区域进行全面和仔细的身体检查，包括以 cm2 为单位测量暴露骨骼的面积，或者以其他方式测量瘘管的数量。 根据临床发现，将根据 AAOMS 指南分配 1 期或 2 期。
• 一旦确认患者符合纳入标准，将根据患者选择的治疗策略将患者分配到相应的组。
• 将对所有患者进行正射断层摄影术和 CT 扫描/锥形束 CT 放射学评估。
• 根据我们的方案，两组将接受相同的标准保守治疗，这意味着第 1 组（非手术）将作为对照组。
• 对于参加手术组的患者，将要求进行常规术前检查，并按照严格和标准化的手术方案，在纳入访视后的最长 3 周内安排手术干预。

5.4.1 保守治疗的标准方案（适用于两组）

• 软食。
• 暂停使用假肢或口腔内装置。
• 口腔卫生指南。
• 局部防腐剂：每餐后含 0.12% 氯己定的漱口水，并在暴露的骨骼或瘘管上涂上氯己定凝胶。
• 全身性抗生素：对于检测到活动性急性感染的第 2 阶段患者，使用阿莫西林/克拉维酸 875/125 mg，每 8 小时一次，持续 2 周。 对青霉素过敏者将接受克林霉素 300 毫克每 8 小时一次，持续 2 周或左氧氟沙星 500 毫克/天，持续 2 周。 全身性抗生素治疗可以无限期延长，直到感染和症状得到控制。

5.4.2. 手术治疗的具体方案

• 广泛的粘膜骨膜瓣和坏死骨的完整手术切除以及至少 2 毫米的粘膜边缘。
• 去除病变区域的牙齿碎片并使骨边缘规则化，避免留下锋利的边缘或骨针。
• 在没有张力的情况下固定两层防水闭合（简单或带有局部襟翼）。
• 样品将被送去进行病理学和微生物学分析。
• 两周后拆线
• 按照上述方案进行术后全身抗生素治疗，直至拆线。

5.4.3. 唾液收集方案

• 患者必须在收集前至少 1 小时内避免冲洗和摄入固体或液体。
• 收集将在上午 8 点到 10 点之间进行。
• 用蒸馏水漱口五分钟后，从下唇收集 5 毫升未受刺激的完整唾液。
• 样品将在收集样品的第一个小时内通过在 4°C 下以 2,600 x g 离心 15 分钟进行处理。将收集上清液并储存在 -80°C 直至分析生物标志物。

5.4.4.连续访问

• 控制将在纳入访问后 2 周进行，然后每月进行一次，直到第三个月，届时将确定结果并收集第二份唾液样本。 长期随访将根据患者的特征和意愿每三到六个月进行一次。
• 每次就诊时，将记录以下信息： VAS 疼痛症状；头部和颈部的体格检查；以 cm2 为单位的裸露骨骼和表面的存在或瘘管的数量。 如果发现粘膜完全愈合，将记录自治疗开始后经过的时间。
• 第 1 组中的患者可能会出现保守治疗难以控制的疾病进展。 在这种情况下，将在第三个月之前和手术治疗之前收集第二份唾液样本。
• 患有持续性疾病、复发或显着恶化的第 2 组患者如果被接受，将接受翻修手术。
• 第 3 个月将使用正射断层摄影术和 CT 扫描/锥形束 CT 进行放射学随访。

5.4.5. 统计分析 正态性检验和图表将用于确定变量是否服从正态分布。 正态分布的变量表示为平均值±标准差，非正态分布的变量表示为中位数和四分位距。 为评估组间差异，学生 t 检验或 Mann-Whitney U 检验将用于定量变量；以及定性变量的卡方检验或 Fisher 精确检验。

相关性将通过 Spearman 或 Pearson 等级相关性进行检查。 配对或相关样本测试将用于评估组内差异。 p <0.05 的值将被视为显着差异的指标。