Начальное лечение MRONJ, этапы I и II, клиническое испытание с обнаружением слюнных биомаркеров

1. Тип исследования: одноцентровое квазиэкспериментальное клиническое исследование.

2. Гипотеза:

   2.1. Пациенты с МРОНЮ I и II стадии, подвергнутые первоначальному хирургическому лечению, имеют лучшие результаты, чем пациенты, получающие консервативное (безоперационное) лечение.

   2.2. Существует корреляция между клиническим и биохимическим результатом и обнаружением в слюне определенных биомаркеров, таких как аминоконцевые сшитые телопептиды коллагена 1 типа (NTX), матриксная металлопептидаза 9 (MMP-9), интерлейкин 1a (IL-1a), интерлейкин 1b. (IL-1b), интерлейкин 6 (IL-6), интерлейкин 17 (IL-17) и интерлейкин 36α (IL-36α) могут быть полезны для мониторинга ответа на лечение.

3. Основные цели:

   3.1. Сравнить клинико-рентгенологический результат через 3 мес консервативного лечения с исходным хирургическим лечением у пациентов с MRONJ I и II стадии.

   3.2. Определить уровни слюнных биомаркеров в начале и через 3 мес лечения с корреляцией их с клиническим исходом.

4. Второстепенные цели

   • Определить, существует ли связь между исходной поверхностью обнаженной кости и результатом.
   • Определить клинико-рентгенологическую конкордантность результатов на третьем месяце для каждой группы.
   • Определить частоту послеоперационных осложнений в хирургической группе.
   • Определить, есть ли зависимость между количеством оперативных вмешательств и исходом.
   • Определить процент пациентов, получающих консервативное лечение, которым в конечном итоге требуется хирургическое лечение в связи с прогрессированием заболевания.
   • Определить время, прошедшее до полного заживления для обеих групп.
   • Определить переменные, связанные с более высокой скоростью излечения.
   • Определить переменные, связанные с повышенным риском прогрессирования или рецидива заболевания.
5. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ 5.1. Размер выборки Принимая альфа-риск 0,05 и бета-риск 0,2 при билатеральном контрастировании, требуется 21 пациент в группе, чтобы определить частоту излечения 30% и 70% в группе консервативного и хирургического лечения соответственно. Добавляя 10% для покрытия возможных экспериментальных потерь, выборка увеличивается до 23 на группу.

5.2. Основные переменные

• Этап МРОНЖ (1. Этап 1; 2. Этап 2).
• Вид лечения (ГРУППА 1/Контроль: Консервативное лечение, ГРУППА 2: Хирургическое лечение).
• Клинический результат на третьем месяце
• Рентгенологический результат на третьем месяце
• Уровни биомаркеров в слюне исходно и на третьем месяце (NTX, MMP-9, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-17 и IL-36α). В случае, если в ходе исследования появятся научные доказательства других соответствующих маркеров, они могут быть включены в исследование.

5.3. Вторичные переменные 5.3.1. Обе группы

• Возраст (лет)
• Секс (1.Мужчина; 2.Мать)
• Диабет (1. Да; 2. Нет)
• Лекарства, связанные с заболеванием (1. Пероральные бисфосфонаты, 2. Внутривенные бисфосфонаты, 3. Деносумаб, 4: Антиангиогенные).
• Основное заболевание для антирезорбтивной терапии (1. Остеопороз, 2. Рак)
• Длительность лечения медикаментами, ассоциированная с заболеванием.
• Фактор, провоцирующий заболевание (1. Удаление зуба; 2. Использование съемного протеза; 3. Неясная причина)
• Приостановка приема лекарств, связанных с развитием MRONJ (1. Да, 2. Нет)
• Сопутствующее лечение кортикостероидами (1. Да, 2. Нет)
• Сопутствующее лечение антиангиогенными препаратами (1. Да, 2. Нет)
• Боль по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) во время визита включения и во время всех последующих визитов.
• Открытая поверхность кости (1. легкая: <0,5 см2; 2. Умеренная: 0,5-2см2; Тяжелая:> 2 см2) или количество внутриротовых свищей в противном случае.
• Размер большего диаметра рентгенопрозрачной области или секвестра при КТ или конусно-лучевой КТ (см)
• Прошло время до полного заживления.
• Повторение.

5.3.2. 1 группа (консервативное лечение)

• Необходимость хирургического лечения в связи с прогрессированием заболевания
• Прошло время до хирургического лечения в связи с прогрессированием заболевания.

5.3.3. 2 группа (Хирургическое лечение)

• Послеоперационные осложнения.
• Количество вмешательств.

5.4. Инклюзивный визит

• Пациенты будут проинформированы о различных аспектах исследования и получат информационный лист для внимательного прочтения. Документ об информированном согласии будет предоставлен для прочтения и подписания.
• Будет собран тщательный медицинский анамнез, включая данные об их социально-семейном окружении, психических заболеваниях и зависимостях.
• Будет проведен полный и тщательный физикальный осмотр области головы и шеи, включая измерение площади обнаженной кости в см2 или, иначе, количества свищей. На основании клинических данных будет назначена стадия 1 или 2 в соответствии с рекомендациями AAOMS.
• После подтверждения того, что пациент соответствует критериям включения, пациенты будут отнесены к соответствующей группе в соответствии с выбранной ими стратегией лечения.
• Рентгенологическая оценка будет проводиться с помощью ортопантомографии и КТ-сканирования/конусно-лучевой КТ у всех пациентов.
• Обе группы будут получать одно и то же стандартное консервативное лечение в соответствии с нашим протоколом, то есть группа 1 (без хирургического вмешательства) будет служить контрольной группой.
• Для пациентов, зачисленных в хирургическую группу, будут запрошены рутинные предоперационные осмотры, и хирургическое вмешательство будет запланировано в течение максимум 3 недель после визита включения в соответствии со строгим и стандартизированным хирургическим протоколом.

5.4.1 СТАНДАРТНЫЙ ПРОТОКОЛ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ (применим к обеим группам)

• Мягкая диета.
• Приостановление использования протезов или внутриротовых устройств.
• Рекомендации по гигиене полости рта.
• Местные антисептики: в виде полосканий рта с 0,12% раствором хлоргексидина после каждого приема пищи и геля хлоргексидина на открытые кости или фистулы.
• Системные антибиотики: для пациентов на 2 стадии, при которой выявлена ​​активная острая инфекция, назначают амоксициллин/клавулановую кислоту 875/125 мг каждые 8 ​​часов в течение 2 недель. Те, у кого аллергия на пенициллин, будут получать клиндамицин по 300 мг каждые 8 ​​часов в течение 2 недель или левофлоксацин по 500 мг/сут в течение 2 недель. Системное лечение антибиотиками может быть продлено на неопределенный срок, пока инфекция и симптомы не будут контролироваться.

5.4.2. СПЕЦИАЛЬНЫЙ ПРОТОКОЛ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

• Широкие слизисто-надкостничные лоскуты и полное хирургическое иссечение некротизированной кости с отступом слизистой оболочки не менее 2 мм.
• Удаление кусочков зубов, находящихся в пораженной области, и выравнивание костных краев без оставления острых краев или спикул.
• Закрепите двухслойную водонепроницаемую застежку без натяжения (простую или с местными клапанами).
• Образцы будут отправлены на патологоанатомический и микробиологический анализ.
• Снятие швов через две недели
• Послеоперационный системный антибиотик по указанному протоколу до снятия швов.

5.4.3. ПРОТОКОЛ СБОРА СЛЮНЫ

• Пациенты должны избегать полосканий и приема внутрь твердой или жидкой пищи как минимум за 1 час до сбора.
• Сбор будет проходить с 8 до 10 утра.
• Через пять минут после полоскания полости рта дистиллированной водой будет собрано 5 мл нестимулированной полной слюны с нижней губы.
• Образцы будут обработаны в течение первого часа после сбора образца путем центрифугирования при 2600 x g в течение 15 минут при 4 ° C. Супернатант будет собран и храниться при -80 ° C до тех пор, пока не будут проанализированы биомаркеры.

5.4.4. ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНЫЕ ВИЗИТЫ

• Контроль будет проводиться через 2 недели после визита включения, а затем ежемесячно до третьего месяца, когда будут определены результаты и будет собран второй образец слюны. Долгосрочное наблюдение будет продолжаться каждые три-шесть месяцев в зависимости от характеристик и желаний пациента.
• При каждом посещении будет записываться следующая информация: симптомы боли по ВАШ; физикальное обследование головы и шеи; наличие обнаженной кости и поверхности в см2 или количество свищей в противном случае. Если обнаружено полное заживление слизистой оболочки, будет зарегистрировано время, прошедшее с начала лечения.
• У пациентов в ГРУППЕ 1 может развиться прогрессирование заболевания, не поддающееся консервативному лечению. В этом случае второй образец слюны будет собран до третьего месяца и до хирургического лечения.
• Пациентам ГРУППА 2 с персистирующим заболеванием, рецидивом или значительным ухудшением состояния будет проведена ревизионная операция, если она будет принята.
• Рентгенологическое наблюдение будет проводиться с помощью ортопантомографии и компьютерной томографии/конусно-лучевой томографии на третьем месяце.

5.4.5. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Критерии нормальности и графики будут использоваться для определения того, следуют ли переменные нормальному распределению. Переменные с нормальным распределением выражаются как среднее значение ± стандартное отклонение, а переменные без нормального распределения выражаются как медиана и межквартильный размах. Для оценки различий между группами для количественных переменных будет использоваться t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни; и критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера для качественных переменных.

Корреляции будут проверяться ранговой корреляцией Спирмена или Пирсона. Парные или связанные выборочные тесты будут использоваться для оценки внутригрупповых различий. Значение p<0,05 будет считаться показателем достоверной разницы.