Manejo inicial dos estágios I e II da MRONJ, um ensaio clínico com detecção de biomarcadores salivares

1. Tipo de estudo: ensaio clínico quase-experimental unicêntrico

2. Hipótese:

   2.1. Pacientes com MRONJ estágio I e II submetidos a tratamento cirúrgico inicial apresentam melhores resultados do que aqueles submetidos a tratamento conservador (não cirúrgico).

   2.2. Existe uma correlação entre o resultado clínico e bioquímico e a detecção na saliva de certos biomarcadores, como Telopeptídeos Amino Terminais Reticulados do Colágeno Tipo 1 (NTX), Matrix metalopeptidase 9 (MMP-9), Interleucina 1a (IL-1a), Interleucina 1b (IL-1b), Interleucina 6 (IL-6), Interleucina 17 (IL-17) e Interleucina 36α (IL-36α) podem ser úteis para monitorar a resposta ao tratamento.

3. Principais objetivos:

   3.1. Comparar o resultado clínico e radiológico após 3 meses de tratamento conservador versus tratamento cirúrgico inicial em pacientes com MRONJ estágio I e II.

   3.2. Determinar os níveis de biomarcadores salivares no início e após 3 meses de tratamento, correlacionando-os com o resultado clínico.

4. Objetivos Secundários

   • Para determinar se existe uma relação entre a superfície inicial do osso exposto e o resultado.
   • Determinar se há concordância clínica e radiológica no desfecho no terceiro mês para cada grupo.
   • Determinar a taxa de complicações pós-operatórias no grupo cirúrgico.
   • Determinar se existe relação entre o número de intervenções cirúrgicas e o resultado.
   • Determinar a porcentagem de pacientes em tratamento conservador que acabam necessitando de tratamento cirúrgico devido à progressão da doença.
   • Determinar o tempo decorrido até a cura completa para ambos os grupos.
   • Determinar as variáveis ​​associadas a uma maior taxa de cura.
   • Determinar as variáveis ​​associadas ao aumento do risco de progressão ou recorrência da doença.
5. MATERIAL E MÉTODOS 5.1. Tamanho da amostra Aceitando um risco alfa de 0,05 e um risco beta de 0,2 em um contraste bilateral, são necessários 21 pacientes por grupo para detectar uma taxa de cura de 30% e 70% no grupo de tratamento conservador e cirúrgico, respectivamente. Adicionando 10% para cobrir possíveis perdas experimentais, a amostra aumenta para 23 por grupo.

5.2. Principais Variáveis

• Estágio MRONJ (1. Estágio 1; 2. Etapa 2).
• Tipo de tratamento (GRUPO 1/Controle: Tratamento Conservador, GRUPO 2: Tratamento Cirúrgico).
• Evolução clínica no terceiro mês
• Resultado radiológico no terceiro mês
• Níveis de biomarcadores na saliva no início e no terceiro mês (NTX, MMP-9, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-17 e IL-36α). Caso surjam evidências científicas de outros marcadores relevantes durante o estudo, eles podem ser incluídos no estudo.

5.3. Variáveis ​​Secundárias 5.3.1. Ambos os grupos

• Anos de idade)
• Sexo (1.Homem; 2.Mãe)
• Diabetes (1. Sim; 2. Não)
• Medicação associada à doença (1. Bifosfonatos orais, 2. Bisfosfonatos intravenosos, 3. Denosumabe, 4: Antiangiogênico).
• Doença subjacente para terapia antirreabsortiva (1. Osteoporose, 2. Câncer)
• Duração do tratamento com medicamentos associados à doença.
• Fator que desencadeia a doença (1. Extração de dente; 2. Uso de prótese removível; 3. Causa pouco clara)
• Suspensão da medicação associada ao desenvolvimento de MRONJ (1. Sim, 2. Não)
• O tratamento concomitante com corticosteróides (1. Sim, 2. Não)
• Tratamento concomitante com drogas antiangiogênicas (1. Sim, 2. Não)
• Escala Visual Analógica (VAS) de dor na visita de inclusão e em todas as visitas de acompanhamento.
• Superfície óssea exposta (1. leve: <0,5cm2; 2. Moderado: 0,5-2cm2; Grave: > 2cm2) ou número de fístulas intraorais caso contrário.
• Dimensão de maior diâmetro da área radiolúcida ou sequestro na TC ou Cone Beam-CT scan (cm)
• O tempo transcorreu até a cura completa.
• Recorrência.

5.3.2. Grupo 1 (tratamento médico conservador)

• Necessidade de tratamento cirúrgico devido à progressão da doença
• Tempo decorrido até o tratamento cirúrgico de resgate devido à progressão da doença.

5.3.3. Grupo 2 (tratamento cirúrgico)

• Complicações pós-operatórias.
• Número de intervenções.

5.4. Visita de Inclusão

• Os pacientes serão informados sobre os diferentes aspectos do estudo e receberão a folha de informações para ler com atenção. O documento de consentimento informado será dado para leitura e assinatura.
• Um histórico médico completo será coletado, incluindo dados sobre seu ambiente sócio-familiar, doenças psiquiátricas e vícios.
• Será realizado exame físico completo e cuidadoso da região da cabeça e pescoço, incluindo a medição da área de exposição óssea em cm2 ou, caso contrário, o número de fístulas. Com base nos achados clínicos, o estágio 1 ou 2 será atribuído de acordo com as diretrizes da AAOMS.
• Uma vez verificado que o paciente atende aos critérios de inclusão, os pacientes serão atribuídos ao grupo correspondente de acordo com a estratégia de tratamento escolhida.
• A avaliação radiológica será realizada com Ortopantomografia e CT-scan/Cone Beam-CT em todos os pacientes.
• Ambos os grupos receberão o mesmo tratamento conservador padrão de acordo com nosso protocolo, ou seja, o grupo 1 (não cirúrgico) servirá como grupo controle.
• Para os pacientes inscritos no grupo cirúrgico, serão solicitados exames pré-operatórios de rotina e agendada a intervenção cirúrgica no prazo máximo de 3 semanas a partir da visita de inclusão seguindo um protocolo cirúrgico rigoroso e padronizado.

5.4.1 PROTOCOLO PADRÃO PARA TRATAMENTO CONSERVADOR (aplicável a ambos os grupos)

• Dieta mole.
• Suspensão do uso de próteses ou dispositivos intraorais.
• Orientações de higiene bucal.
• Antissépticos tópicos: na forma de bochechos com clorexidina 0,12% após cada refeição e gel de clorexidina sobre o osso exposto ou fístula.
• Antibióticos sistêmicos: para pacientes no estágio 2 em que é detectada infecção aguda ativa com Amoxicilina/Ácido Clavulânico 875/125 mg a cada 8 horas por 2 semanas. Os alérgicos à penicilina receberão clindamicina 300 mg a cada 8 horas por 2 semanas ou Levofloxacino 500 mg/dia por 2 semanas. O tratamento com antibióticos sistêmicos pode ser prolongado indefinidamente até que a infecção e os sintomas sejam controlados.

5.4.2. PROTOCOLO ESPECÍFICO PARA TRATAMENTO CIRÚRGICO

• Amplos retalhos mucoperiosteais e excisão cirúrgica completa de osso necrótico juntamente com uma margem de mucosa de pelo menos 2 mm.
• Remoção de peças dentárias incluídas na área doente e regularização das margens ósseas evitando deixar bordas vivas ou espículas.
• Fixe um fecho impermeável de duas camadas sem tensão (simples ou com abas locais).
• As amostras serão enviadas para análise patológica e microbiológica.
• Retirada dos pontos após duas semanas
• Antibiótico sistêmico pós-operatório seguindo o protocolo citado até a retirada dos pontos.

5.4.3. PROTOCOLO DE COLETA DE SALIVA

• Os pacientes devem evitar enxágue e ingestão de sólidos ou líquidos por pelo menos 1 hora antes da coleta.
• A coleta acontecerá entre 8h e 10h.
• Cinco minutos após o bochecho com água destilada, serão coletados 5 ml de saliva cheia não estimulada do lábio inferior.
• As amostras serão processadas na primeira hora após a coleta da amostra por centrifugação a 2.600 x g por 15 minutos a 4°C. O sobrenadante será coletado e armazenado a -80°C até que os biomarcadores sejam analisados.

5.4.4. VISITAS SUCESSIVAS

• Os controles serão realizados 2 semanas após a visita de inclusão e depois mensalmente até o terceiro mês, quando os resultados serão determinados e a segunda amostra de saliva será coletada. O acompanhamento de longo prazo continuará a cada três a seis meses, dependendo das características e desejos do paciente.
• A cada visita serão registradas as seguintes informações: sintomas com EVA para dor; exame físico de cabeça e pescoço; presença de osso exposto e superfície em cm2 ou número de fístulas caso contrário. Se for encontrada cicatrização completa da mucosa, o tempo decorrido desde o início do tratamento será registrado.
• Os pacientes do GRUPO 1 podem desenvolver progressão da doença refratária ao tratamento conservador. Nesse caso, a segunda amostra de saliva será coletada antes do terceiro mês e antes do tratamento cirúrgico.
• Os pacientes do GRUPO 2 com doença persistente, recidiva ou piora significativa serão submetidos à cirurgia de revisão se aceitos.
• O acompanhamento radiológico será feito com ortopantomografia e tomografia computadorizada/Cone Beam-CT no terceiro mês.

5.4.5. ANÁLISE ESTATÍSTICA Testes de normalidade e gráficos serão utilizados para determinar se as variáveis ​​seguem uma distribuição normal. As variáveis ​​com distribuição normal são expressas como média ± desvio padrão e as sem distribuição normal são expressas como mediana e intervalo interquartílico. Para avaliar as diferenças entre os grupos será utilizado o teste t de Student ou o teste Mann-Whitney U para variáveis ​​quantitativas; e o teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher para variáveis ​​qualitativas.

As correlações serão examinadas pela correlação de postos de Spearman ou Pearson. Testes de amostras pareados ou relacionados serão usados ​​para avaliar as diferenças intragrupo. Um valor de p < 0,05 será considerado um indicador de diferença significativa.