NIH CCR2 AAA研究
腹部大動脈瘤のCCR2標的分子イメージングと治療
調査の概要
状態
詳細な説明
このプロジェクトは、患者の腹部大動脈瘤 (AAA) の成長と破裂を防ぐための信頼できる診断モダリティと医学的治療の欠如に対処し、65 歳以上の患者の死亡率を高めています。 AAAにおける単球化学誘引物質タンパク質-1 / C-Cケモカイン受容体2型（MCP-1 / CCR2）軸の病原的役割のために、64Cu-DOTA-ECL1i PET / CTがマウスAAA破裂を予測する能力を研究することを提案しますマウスAAAのCCR2分子療法を評価するためのコンパニオン診断として機能します。 評価するために、64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT の最初の患者評価を実行して、術前設定で AAA 炎症を画像化および検出し、オープン AAA 修復時に収集された AAA 標本から重要な生物学的情報を取得します。 AAA 患者の管理における 64Cu-DOTA-ECL1i PET の可能性。
前臨床および臨床研究により、単球走化性タンパク質-1/ケモカイン (C-C モチーフ) 受容体 2 (MCP-1/CCR2) が AAA の病因において重要な役割を果たすことが実証されました。 この軸は、循環する LY6Chigh 単球の動員とマクロファージの浸潤を媒介することにより、AAA の形成と発達を特に促進し、弾性とコラーゲンの分解を引き起こします。 AAA マウス モデルでは、CCR2 の遺伝子枯渇または特異的阻害により、マトリックス メタロプロテイナーゼ (MMP) の産生と動脈瘤の形成が大幅に減少し、AAA イメージングおよび標的介入の事前スクリーニングのバイオマーカーとしての CCR2 の可能性が示唆されました。
陽電子放出断層撮影法 (PET) を使用した複数の動物炎症モデルで、CCR2 陽性の炎症誘発性単球/マクロファージのターゲット イメージング用に、特定の CCR2 結合放射性トレーサー、64Cu-DOTA-ECL1i を開発しました。 この治験用 PET トレーサーは、探索的 IND 137620 の下で、人間を対象とした研究画像研究に使用されています。 炎症性疾患の患者では、64Cu-DOTA-ECL1i PET により、炎症組織における CCR2+ 細胞の特異的な検出が明らかになりました。 ラット AAA モデルでは、64Cu-DOTA-ECL1i PET により、動脈瘤内の特定の局在化と、CCR2+ 炎症細胞の高感度検出が明らかになりました。 ヒト AAA 標本は、オートラジオグラフィーによって 64Cu-DOTA-ECL1i の CCR2 への特異的結合を示しました。 したがって、64Cu-DOTA-ECL1i が CCR2+ 細胞を介した動脈瘤活動を検出し、AAA 分子イメージングに利用できるという仮説を立てました。 AAA 患者イメージングのバイオマーカーとしての 64Cu-DOTA-ECL1i の可能性を評価することを提案します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
- Washington University School of Medicine
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 40歳以上
- 積極的な喫煙の有無にかかわらず
- CT血管造影でAAAが判明している無症候性の患者（男性は5.5cm以上、女性は5.0cm以上）。
- 非 AAA ボランティアは、試験および最近のスクリーニング超音波 (米国) によって AAA の不在が文書化されます。
- -プロトコルで求められている研究手順の指示を理解し、喜んで従うことができる
除外基準:
- -インフォームドコンセントを受け取り、署名できない。
- -ステージ4以上の慢性腎不全の患者（腎疾患eGFR方程式の食事を修正して計算[交絡する画像変数を最小限に抑える]）
- -ヨード造影剤および/または甲殻類に対するアレルギーの記録。
- -治験責任医師または被指名者の意見で研究への参加を妨げる不安定な臨床状態の患者。
- PET/CT の必要に応じて、仰臥位で腕を横に下げた状態で 60 分間耐えられない。
- 陽性の妊娠検査または授乳中。
- 関連する CCR2 発現が増加していることが知られている、症候性/最近治療された冠動脈疾患、腫瘍学的管理を必要とする癌、または自己免疫/炎症性疾患 (例: 関節リウマチまたは多発性硬化症) などのその他の状態。
- 非 AAA ボランティアは、治療中の血管外科医によって記録されているように、大動脈腸閉塞性疾患の診断を受けていないことがあります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：診断
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：AAAグループ（目標3A）
AAA（40歳以上）と診断された40人（男性20人、女性20人）の参加者は、予定されている状態の外科的修復の前にPET / CTスキャンを受けます。
放射性トレーサー、64Cu-DOTA-ECL1i を注入して、CCR2+ 炎症細胞を検出します。
64Cu-DOTA-ECL1i では、8 ～ 10 mCi (296 ～ 370 MBq) の線量範囲が計画されています。
PET 認定の医療専門家が 64Cu-DOTA-ECL1i トレーサーを描画して管理します。
用量は、投与の前後に用量キャリブレーターでアッセイされます。
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主な目標は、術前の 64Cu-DOTA-ECL1i AAA 取り込みを、オープン修復時に収集された AAA 組織の CCR2+ 細胞活性と関連付けることです。 術前に AAA 患者を画像化し、開腹修復時に組織を収集して、画像所見の ex-vivo 組織確証を実証します (n=20、女性 10 人、男性 10 人)。 AAA の参加者は、超音波、CT スキャン、開腹手術のスケジューリングなど、定期的な臨床評価を受けます。 年齢とタバコの使用を記録します。 過去 90 日以内に腎機能の血液検査が実施されていない場合は、クレアチニン検査のために小さじ 2 杯程度の血液を採取します。 造影剤は、PET-CT スキャンの CT 部分に使用されます。 開腹手術を受けた人は、PET/CT イメージングが手術の 7 ～ 14 以内に行われ、利用可能な場合は、手術時に廃棄された大動脈組織の収集が行われます。 |
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実験的：非AAAグループ
10 名 (男性 5 名、女性 5 名) の参加者は、標準治療の一環として以前に取得された超音波をスクリーニングすることにより、AAA の不在が文書化されます。
64Cu-DOTA-ECL1i では、8 ～ 10 mCi (296 ～ 370 MBq) の線量範囲が計画されています。
PET 認定の医療専門家が 64Cu-DOTA-ECL1i トレーサーを描画して管理します。
用量は、投与の前後に用量キャリブレーターでアッセイされます。
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非 AAA ボランティア (n = 10、女性 5 人、男性 5 人) の腹部大動脈における 64Cu-DOTA-ECL1i の保持を決定します。
このグループの参加者は、標準治療の一環として以前に取得された超音波をスクリーニングすることにより、AAA が存在しないことが文書化されます。
アクティブな喫煙の有無にかかわらず、40 歳以上の男性と女性の両方が参加対象と見なされます。
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他の：Ex Vivo ヒト AAA 標本 (目的 2A)
既存の組織バンクから得られた組織サンプルと、この研究の参加者から得られた廃棄組織を調べて、ヒト AAA 標本に対する ex vivo への 64Cu-DOTA-ECL1i 結合の感度と特異性を評価します。
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このサブ目的の主な目的は、ワシントン大学血管外科バイオバンク (VS-BB) からのヒト AAA 標本に対する ex vivo での 64Cu-DOTA-ECL1i 結合の感度と特異性を評価することです。
まず、ヒト AAA 標本 (n = 75、この研究からのサンプルを含む) の組織病理学的評価を実行し、臨床状態 (直径など) と炎症の程度に基づいて分類します。
健康で非アテローム性動脈硬化症の大動脈 (n = 25) をネガティブ コントロールとして、大動脈腸閉塞性疾患の手術を受けた患者の非動脈瘤性大動脈 (n = 25) をポジティブ コントロールとして検討します。
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他の：ラジオトレーサーとCCR2 (Aim 2B)
既存の組織バンクから得られた組織サンプルと、この研究の参加者から得られた廃棄組織を調べて、CCR2 +炎症細胞のレベルとAAAの炎症状態および臨床状態との関係をよりよく理解し、その重要性についての洞察を得る。選択的AAA修復時のAAA疾患の発症における炎症誘発性単球/マクロファージ。
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このサブ目的の目的は、CCR2+ 炎症細胞のレベルと AAA の炎症状態および臨床状態との関係をよりよく理解し、AAA 疾患の発症における炎症誘発性単球/マクロファージの重要性についての洞察を得ることです。選択的 AAA 修理。
各標本の MMP 発現と活性のレベル、およびサイトカインプロファイルを、関連する組織病理学的特徴と相関させます。
異なる重症度の組織における 64Cu-DOTA-ECL1i 結合と CCR2 発現との関係は、ピアソンまたはスピアマンの相関係数を使用して評価されます。
これにより、トレーサーの取り込みが生体内でどのように行われるか、およびその取り込みが疾患の重症度に関して何を表しているかを推測することができます。
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実験的：AAAグループ（Aim 3B-Reproducibility）
20人（男性10人、女性10人）は、取り込み結果を再現する能力を判断するために、最初のPET / CTの10〜14日後に実行される2回目のPET / CTイメージング研究を受けます。
64Cu-DOTA-ECL1i では、8 ～ 10 mCi (296 ～ 370 MBq) の線量範囲が計画されています。
PET 認定の医療専門家が 64Cu-DOTA-ECL1i トレーサーを描画して管理します。
用量は、投与の前後に用量キャリブレーターでアッセイされます。
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非外科的 AAA 患者 (n = 20、女性 10 人、男性 10 人) の別のグループで繰り返しイメージング研究を実行することにより、一貫した 64Cu-DOTAECL1i 取り込みを実証します。
この副次的目的の完了は、信頼できる方法で AAA 疾患を評価するための 64Cu-DOTA-ECL1i PET の使用をサポートします。
これらの参加者は、Cu-64-DOTA-ECL1i の取り込み結果を再現する能力を判断するために、最初の PET/CT の 10 ～ 14 日後に別の PET/CT イメージング研究を実施します。
医師は、2 回目の PET/CT スキャンを受ける参加者の意欲と適格性を評価します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Ex vivo ヒト AAA 標本における 64Cu-DOTA-ECL1i の結合特性を決定し、関連する組織病理学的特徴と関連付けます
時間枠：4年
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ヒト AAA 標本の組織病理学的評価を実行し、臨床状態 (直径など) と炎症の程度に基づいて分類します。 研究者は、健康で非アテローム性動脈硬化症の大動脈を陰性対照として、大動脈腸閉塞性疾患の手術を受けた患者の非動脈瘤性大動脈を陽性対照として検討します。 疾患の重症度は、VSMC の喪失と弾性層の破壊の程度に基づいて、軽度、中等度、重度に分類されます (正常な大動脈と比較して <25%、25-75%、および >75%)。 アテローム性動脈硬化の変化、管腔内血栓の存在、および関連する炎症の程度と場所が記録されます。 炎症の程度は、3 つの層でスコア付けされます: 不在/最小 (まれに散在する炎症性細胞)、中程度 (炎症細胞の小さなクラスター)、および重度 (スキャン倍率で簡単に識別)。 |
4年
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64Cu-DOTA-ECL1i 結合、局所 CCR2 遺伝子発現、サイトカイン プロファイル、および局所マトリックス メタロプロテイナーゼ (MMP) 活性の間の関係を決定します。
時間枠：4年
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組織は手術を受ける患者から収集され、組織は当施設のリポジトリから収集されます。
研究者は、各標本の MMP 発現、活性、およびサイトカイン プロファイルのレベルを、関連する組織病理学的特徴と関連付けます。
組織の不均一性の問題に対処するために、研究者は空間トランスクリプトミクス アッセイを実行して、ヒト AAA セクションでの局所 CCR2 遺伝子発現を定量的に測定します。
各患者の術前画像での臨床状態と動脈瘤の解剖学的特徴が知られているため、研究者は、標準治療画像所見と目的 2A およびこのサブ目的からの相関関係を調査し、AAA 病因における CCR2 の役割とその可能性を決定します。ヒト AAA 疾患のバイオマーカー。
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4年
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オープン修復を受けている AAA 患者と非 AAA ボランティアの 64Cu-DOTA-ECL1i イメージング特性を評価して、将来的に収集された AAA 組織のトレーサー取り込みと分子特性評価との関係を判断します。
時間枠：4年
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治験責任医師は、非 AAA ボランティア (n=10、女性 5 人、男性 5 人) の腹部大動脈における 64Cu-DOTA-ECL1i の保持を決定します。
治験責任医師は、術前に AAA 患者を画像化し、開腹修復時に組織を収集して、画像所見の ex-vivo 組織確証を実証しようとします (n=20、女性 10 人、男性 10 人)。
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4年
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非外科的 AAA 患者における 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT の画像再現性を評価します。
時間枠：4年
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再現性グループ - 目的 3B、非外科的 AAA 患者の別のグループ (n = 20、女性 10 人、男性 10 人) で繰り返し画像検査を実施することにより、一貫した 64Cu-DOTAECL1i 取り込みを実証します。
この副次的目的の完了は、信頼できる方法で AAA 疾患を評価するための 64Cu-DOTA-ECL1i PET の使用をサポートします。
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4年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Mohamed M. Zayed, MD、Washington University of Medicine
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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