Estudo NIH CCR2 AAA
CCR2 Targeted Molecular Imaging e Tratamento de Aneurismas da Aorta Abdominal
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Este projeto aborda a ausência de uma modalidade de diagnóstico confiável e terapia médica para prevenir o crescimento e ruptura de aneurisma da aorta abdominal (AAA) em pacientes, levando a alta mortalidade em pessoas com mais de 65 anos de idade. Devido ao papel patogênico do eixo proteína-1 quimioatraente de monócitos / receptor de quimiocina C-C tipo 2 (MCP-1/CCR2) no AAA, propomos estudar a capacidade do PET/CT 64Cu-DOTA-ECL1i em prever a ruptura do AAA murino e servir como um diagnóstico complementar para avaliar a terapia molecular CCR2 de AAA murino. Faremos a primeira avaliação em paciente de 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT para obter imagens e detectar a inflamação do AAA em um ambiente pré-operatório e adquirir informações biológicas importantes de amostras de AAA coletadas no momento do reparo aberto do AAA, a fim de avaliar o potencial de 64Cu-DOTA-ECL1i PET no tratamento de pacientes com AAA.
Pesquisas pré-clínicas e clínicas demonstraram que a proteína quimiotática de monócitos 1/quimiocina (motivo C-C) receptor 2 (MCP-1/CCR2) desempenha um papel importante na patogênese dos AAAs. Esse eixo promove especificamente a formação e o desenvolvimento de AAA mediando o recrutamento de monócitos LY6Chigh circulantes e a infiltração de macrófagos, o que leva à degradação do elástico e do colágeno. Em modelos de camundongos AAA, a depleção genética ou inibição específica de CCR2 diminuiu significativamente a produção de metaloproteinases de matriz (MMPs) e a formação de aneurismas, sugerindo o potencial de CCR2 como um biomarcador para imagens de AAA e pré-triagem para intervenção direcionada.
Desenvolvemos um radiotraçador de ligação CCR2 específico, 64Cu-DOTA-ECL1i, para imagens direcionadas de monócitos/macrófagos pró-inflamatórios positivos para CCR2, em vários modelos animais inflamatórios usando tomografia por emissão de pósitrons (PET). Este rastreador PET experimental está sendo usado sob o Exploratory IND 137620 para estudos de imagens de pesquisa em seres humanos. Em pacientes com doenças inflamatórias, 64Cu-DOTA-ECL1i PET revelou detecção específica de células CCR2+ em tecidos inflamatórios. Em um modelo de AAA de rato, 64Cu-DOTA-ECL1i PET revelou localização específica dentro do aneurisma, bem como detecção sensível de células inflamatórias CCR2+. Espécimes AAA humanos demonstraram ligação específica de 64Cu-DOTA-ECL1i a CCR2 por autorradiografia. Assim, levantamos a hipótese de que 64Cu-DOTA-ECL1i detecta a atividade aneurismática mediada por células CCR2+ e pode ser utilizado para imagens moleculares de AAA. Propomos avaliar o potencial de 64Cu-DOTA-ECL1i como um biomarcador para imagens de pacientes com AAA.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase inicial 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University School of Medicine
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- 40 anos e acima
- Com ou sem uso ativo de tabaco
- Pacientes assintomáticos com AAAs conhecidos por angiotomografia (homens ≥ 5,5 cm, mulheres ≥ 5,0 cm).
- Voluntários não AAA terão ausência documentada de AAA por exame e ultrassom (US) de triagem recente.
- Capaz de compreender e disposto a seguir as instruções para os procedimentos do estudo, conforme exigido pelo protocolo
Critério de exclusão:
- Incapacidade de receber e assinar o consentimento informado.
- Pacientes com insuficiência renal crônica estágio ≥ 4 (calculado pela modificação da dieta na equação eGFR da doença renal [para minimizar variáveis de imagem confusas])
- Alergia documentada a contraste iodado e/ou marisco.
- Pacientes com uma condição clínica instável que, na opinião dos investigadores principais ou designados, impeça a participação no estudo.
- Incapacidade de tolerar 60 minutos em posição supina com os braços abaixados ao longo do corpo, conforme necessário para PET/CT.
- Teste de gravidez positivo ou lactante.
- Outras condições, como doença coronariana sintomática/tratada recentemente, câncer que requer tratamento oncológico ou doenças autoimunes/inflamatórias (por exemplo, artrite reumatóide ou esclerose múltipla) que são conhecidas por terem aumentado a expressão de CCR2 associada.
- Voluntários não AAA podem não ter um diagnóstico de doença oclusiva aortoilíaca, conforme documentado por seu cirurgião vascular, pois a doença aterosclerótica significativamente avançada pode demonstrar expressão exagerada e associada de CCR2.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Diagnóstico
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo AAA (objetivo 3A)
40 (20 homens; 20 mulheres) participantes com diagnóstico de AAA (acima de 40 anos) serão submetidos a uma PET/CT antes do reparo cirúrgico agendado de sua condição.
O radiotraçador, 64Cu-DOTA-ECL1i, será injetado para detectar células inflamatórias CCR2+.
Uma faixa de dosagem de 8-10 mCi (296-370 MBq) está planejada para 64Cu-DOTA-ECL1i.
Um profissional médico certificado pela PET desenhará e administrará o traçador 64Cu-DOTA-ECL1i.
A dosagem será testada em um calibrador de dose antes e depois da administração.
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O objetivo principal é relacionar a captação pré-operatória de 64Cu-DOTA-ECL1i AAA com a atividade das células CCR2+ no tecido AAA coletado no momento do reparo aberto. Faremos imagens de pacientes com AAA no pré-operatório e coletaremos tecido no momento do reparo aberto, na tentativa de demonstrar a corroboração tecidual ex-vivo de nossos achados de imagem (n = 20, 10 mulheres e 10 homens). Os participantes com AAA passarão por avaliação clínica de rotina, incluindo ultrassom, tomografia computadorizada e agendamento de reparo cirúrgico aberto. Registraremos a idade e o uso de tabaco. Se um exame de sangue da função renal não tiver sido realizado nos últimos 90 dias, coletaremos aproximadamente 2 colheres de chá de sangue para um teste de creatinina. Um corante de contraste será usado para a parte CT do PET-CT. Aqueles com cirurgia aberta, sua imagem de PET/CT estará dentro de 7-14 da cirurgia e, se disponível, coleta de tecido aórtico descartado no momento da cirurgia. |
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Experimental: Grupo não AAA
10 (5 homens; 5 mulheres) participantes terão uma ausência documentada de AAA por triagem de ultrassom que foi obtida anteriormente como parte do padrão de atendimento.
Uma faixa de dosagem de 8-10 mCi (296-370 MBq) está planejada para 64Cu-DOTA-ECL1i.
Um profissional médico certificado pela PET desenhará e administrará o traçador 64Cu-DOTA-ECL1i.
A dosagem será testada em um calibrador de dose antes e depois da administração.
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Determinaremos a retenção de 64Cu-DOTA-ECL1i na aorta abdominal de voluntários não AAA (n=10, 5 mulheres e 5 homens).
Este grupo de participantes terá uma ausência documentada de AAA por ultrassom de triagem que foi obtido anteriormente como parte do tratamento padrão.
Serão considerados para participação homens e mulheres, acima de 40 anos, com ou sem tabagismo ativo.
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Outro: Amostras AAA humanas Ex Vivo (objetivo 2A)
Amostras de tecido obtidas de um banco de tecidos existente, bem como tecido descartado obtido dos participantes neste estudo, serão examinadas para avaliar a sensibilidade e especificidade da ligação de 64Cu-DOTA-ECL1i ex vivo para espécimes humanos de AAA.
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O principal objetivo deste subobjetivo é avaliar a sensibilidade e especificidade da ligação de 64Cu-DOTA-ECL1i ex vivo a amostras de AAA humanas do Washington University Vascular Surgery Biobank (VS-BB).
Vamos primeiro realizar uma avaliação histopatológica de amostras de AAA humanas (n = 75, incluindo amostras deste estudo) e categorizá-las com base no estado clínico (por exemplo, diâmetro) e grau de inflamação.
Consideraremos aorta saudável não aterosclerótica (n=25) como controles negativos e aortas não aneurismáticas (n=25) de pacientes operados por doença oclusiva aortoilíaca como controles positivos.
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Outro: Radiotraçador e CCR2 (objetivo 2B)
Amostras de tecido obtidas de um banco de tecidos existente, bem como tecidos descartados obtidos dos participantes deste estudo, serão examinadas para entender melhor a relação entre os níveis de células inflamatórias CCR2+ e o estado inflamatório e clínico do AAA, para obter informações sobre a importância de monócitos/macrófagos pró-inflamatórios no desenvolvimento da doença do AAA no momento do reparo eletivo do AAA.
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O objetivo deste subobjetivo é entender melhor a relação entre os níveis de células inflamatórias CCR2+ e o estado inflamatório e clínico do AAA, para obter informações sobre a importância dos monócitos/macrófagos pró-inflamatórios no desenvolvimento da doença do AAA no momento da correção eletiva de AAA.
Iremos correlacionar o nível de expressão e atividade de MMP, bem como os perfis de citocinas, de cada espécime, com as características histopatológicas associadas.
A relação entre a ligação 64Cu-DOTA-ECL1i e a expressão de CCR2 em tecidos com diferentes graus de gravidade da doença será avaliada por meio dos coeficientes de correlação de Pearson ou Spearman.
Isso nos permitirá especular sobre o desempenho da captação do traçador in vivo e o que essa captação representa em relação à gravidade da doença.
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Experimental: Grupo AAA (Objetivo 3B-Reprodutibilidade)
20 (10 homens; 10 mulheres) receberão um segundo estudo de imagem PET/CT realizado 10-14 dias após o primeiro PET/CT para determinar a capacidade de reproduzir os resultados de captação.
Uma faixa de dosagem de 8-10 mCi (296-370 MBq) está planejada para 64Cu-DOTA-ECL1i.
Um profissional médico certificado pela PET desenhará e administrará o traçador 64Cu-DOTA-ECL1i.
A dosagem será testada em um calibrador de dose antes e depois da administração.
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Demonstraremos a captação consistente de 64Cu-DOTAECL1i realizando estudos de imagem repetidos em um grupo separado de pacientes não cirúrgicos com AAA (n=20, 10 mulheres e 10 homens).
A conclusão deste subobjetivo fornecerá suporte para o uso de 64Cu-DOTA-ECL1i PET para avaliar a doença AAA de maneira confiável.
Esses participantes terão outro estudo de imagem PET/CT realizado 10-14 dias após o primeiro PET/CT para determinar a capacidade de reproduzir os resultados de captação de Cu-64-DOTA-ECL1i.
O médico avaliará a disposição e elegibilidade do participante para fazer uma segunda PET/CT.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Determinar as características de ligação de 64Cu-DOTA-ECL1i em amostras de AAA humano ex vivo e correlacionar com características histopatológicas associadas
Prazo: 4 anos
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Realize avaliação histopatológica de amostras de AAA humanas e categorize-as com base no estado clínico (por exemplo, diâmetro) e grau de inflamação. Os investigadores considerarão aorta saudável e não aterosclerótica como controles negativos e aortas não aneurismáticas de pacientes submetidos a cirurgia para doença oclusiva aortoilíaca como controles positivos. A gravidade da doença será classificada como leve, moderada e grave com base no grau de perda de VSMC e ruptura da camada elástica (<25%, 25-75% e >75% em comparação com a aorta normal). A presença de alterações ateroscleróticas, trombo intraluminal e grau e localização da inflamação associada serão documentados. O grau de inflamação será pontuado em três níveis: ausente/mínimo (células inflamatórias raras dispersas), moderado (pequenos aglomerados de células inflamatórias) e grave (facilmente identificado com ampliação de varredura). |
4 anos
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Determinar a relação entre a ligação 64Cu-DOTA-ECL1i, a expressão regional do gene CCR2, os perfis de citocinas e a atividade local da metaloproteinase da matriz (MMP).
Prazo: 4 anos
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O tecido será coletado de pacientes submetidos à cirurgia e o tecido será coletado de um repositório em nossa instituição.
Os investigadores irão correlacionar o nível de expressão de MMP, atividade e perfis de citocinas de cada espécime, com características histopatológicas associadas.
Para abordar a questão da heterogeneidade do tecido, os investigadores realizarão ensaios de transcriptômica espacial para medição quantitativa da expressão regional do gene CCR2 em seções de AAA humano.
Como o estado clínico e as características anatômicas do aneurisma nas imagens pré-operatórias de cada paciente são conhecidas, os investigadores explorarão a correlação dos achados de imagem padrão de atendimento com os do Objetivo 2A e este subobjetivo para determinar o papel do CCR2 na patogênese do AAA e seu potencial como um biomarcador para a doença humana AAA.
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4 anos
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Avalie as características de imagem 64Cu-DOTA-ECL1i em pacientes com AAA submetidos a reparo aberto e voluntários não AAA para determinar a relação entre a captação do traçador e a caracterização molecular de tecidos AAA coletados prospectivamente.
Prazo: 4 anos
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Os investigadores determinarão a retenção de 64Cu-DOTA-ECL1i na aorta abdominal de voluntários não AAA (n=10, 5 mulheres e 5 homens).
Os investigadores farão imagens de pacientes com AAA no pré-operatório e coletarão tecido no momento do reparo aberto, na tentativa de demonstrar a corroboração tecidual ex-vivo de nossos achados de imagem (n = 20, 10 mulheres e 10 homens).
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4 anos
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Avaliar a reprodutibilidade da imagem de 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT em pacientes não cirúrgicos com AAA.
Prazo: 4 anos
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Grupo de reprodutibilidade - Objetivo 3B. Demonstraremos a captação consistente de 64Cu-DOTAECL1i realizando estudos de imagem repetidos em um grupo separado de pacientes não cirúrgicos com AAA (n=20, 10 mulheres e 10 homens).
A conclusão deste subobjetivo fornecerá suporte para o uso de 64Cu-DOTA-ECL1i PET para avaliar a doença AAA de maneira confiável.
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4 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Mohamed M. Zayed, MD, Washington University of Medicine
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 202008190
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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