Étude NIH CCR2 AAA
Imagerie moléculaire ciblée CCR2 et traitement des anévrismes de l'aorte abdominale
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Ce projet aborde l'absence d'une modalité de diagnostic fiable et d'un traitement médical pour prévenir la croissance et la rupture de l'anévrisme de l'aorte abdominale (AAA) chez les patients, entraînant une mortalité élevée chez les personnes de plus de 65 ans. En raison du rôle pathogène de l'axe monocyte chemoattractant protein-1 / C-C chemokine receptor type 2 (MCP-1/CCR2) dans l'AAA, nous proposons d'étudier la capacité de 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT à prédire la rupture de l'AAA murin et servir de diagnostic compagnon pour évaluer la thérapie moléculaire CCR2 des AAA murins. Nous effectuerons la première évaluation chez le patient de 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT pour imager et détecter l'inflammation AAA dans un contexte préopératoire et acquérir des informations biologiques clés à partir d'échantillons AAA collectés au moment de la réparation ouverte de l'AAA, afin d'évaluer le potentiel de la TEP 64Cu-DOTA-ECL1i dans la prise en charge des patients AAA.
La recherche préclinique et clinique a démontré que le récepteur 2 de la protéine chimiotactique monocyte-1/chimiokine (motif C-C) (MCP-1/CCR2) joue un rôle important dans la pathogenèse des AAA. Cet axe favorise spécifiquement la formation et le développement des AAA en médiant le recrutement des monocytes LY6Chigh circulants et l'infiltration des macrophages, ce qui conduit à la dégradation de l'élastique et du collagène. Dans les modèles de souris AAA, l'épuisement génétique ou l'inhibition spécifique de CCR2 a considérablement réduit la production de métalloprotéinases matricielles (MMP) et la formation d'anévrismes, suggérant le potentiel de CCR2 en tant que biomarqueur pour l'imagerie AAA et le pré-dépistage pour une intervention ciblée.
Nous avons développé un radiotraceur spécifique de liaison CCR2, 64Cu-DOTA-ECL1i, pour l'imagerie ciblée des monocytes/macrophages pro-inflammatoires CCR2 positifs, dans plusieurs modèles inflammatoires animaux utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP). Ce traceur PET expérimental est utilisé sous IND exploratoire 137620 pour des études d'imagerie de recherche chez des sujets humains. Chez les patients atteints de maladies inflammatoires, la TEP 64Cu-DOTA-ECL1i a révélé une détection spécifique des cellules CCR2+ dans les tissus inflammatoires. Dans un modèle AAA de rat, la TEP 64Cu-DOTA-ECL1i a révélé une localisation spécifique dans l'anévrisme, ainsi qu'une détection sensible des cellules inflammatoires CCR2+. Des échantillons d'AAA humains ont démontré une liaison spécifique de 64Cu-DOTA-ECL1i à CCR2 par autoradiographie. Ainsi, nous émettons l'hypothèse que 64Cu-DOTA-ECL1i détectent les cellules CCR2 + médiées par l'activité anévrismale et peuvent être utilisées pour l'imagerie moléculaire AAA. Nous proposons d'évaluer le potentiel de 64Cu-DOTA-ECL1i comme biomarqueur pour l'imagerie des patients AAA.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
- Washington University School of Medicine
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- 40 ans et plus
- Avec ou sans tabagisme actif
- Patients asymptomatiques avec AAA connus par angioscanner (hommes ≥ 5,5 cm, femmes ≥ 5,0 cm).
- Les volontaires non AAA auront une absence documentée d'AAA par examen et échographie de dépistage récente (US).
- Capable de comprendre et disposé à suivre les instructions pour les procédures d'étude comme l'exige le protocole
Critère d'exclusion:
- Incapacité à recevoir et à signer un consentement éclairé.
- Patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade ≥ 4 (calculé par la modification du régime alimentaire dans l'équation eGFR de la maladie rénale [pour minimiser les variables d'imagerie confondantes])
- Allergie documentée au produit de contraste iodé et/ou aux crustacés.
- Patients présentant un état clinique instable qui, de l'avis des investigateurs principaux ou de la personne désignée, empêche la participation à l'étude.
- Incapacité à tolérer 60 minutes en décubitus dorsal avec les bras baissés sur les côtés, comme nécessaire pour la TEP/TDM.
- Test de grossesse positif ou allaitante.
- D'autres affections telles qu'une maladie coronarienne symptomatique/récemment traitée, un cancer nécessitant une prise en charge oncologique ou des maladies auto-immunes/inflammatoires (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde ou la sclérose en plaques) qui sont connues pour avoir une expression CCR2 associée accrue.
- Les volontaires non AAA peuvent ne pas être porteurs d'un diagnostic de maladie occlusive aorto-iliaque, tel que documenté par leur chirurgien vasculaire traitant, car une maladie athéroscléreuse à progression significative peut démontrer une expression exagérée et associée de CCR2.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Diagnostique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe AAA (Objectif 3A)
40 (20 hommes, 20 femmes) participants avec un diagnostic d'AAA (plus de 40 ans) subiront une TEP/TDM avant la réparation chirurgicale prévue de leur état.
Le radiotraceur, 64Cu-DOTA-ECL1i, sera injecté pour détecter les cellules inflammatoires CCR2+.
Une plage de dosage de 8-10 mCi (296-370 MBq) est prévue pour 64Cu-DOTA-ECL1i.
Un professionnel de la santé certifié PET dessinera et administrera le traceur 64Cu-DOTA-ECL1i.
La posologie sera dosée dans un calibrateur de dose avant et après l'administration.
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L'objectif principal est de relier l'absorption préopératoire de 64Cu-DOTA-ECL1i AAA avec l'activité des cellules CCR2+ dans les tissus AAA prélevés au moment de la réparation ouverte. Nous allons imager les patients atteints d'AAA avant l'opération et collecter des tissus au moment de la réparation ouverte dans le but de démontrer la corroboration tissulaire ex vivo de nos résultats d'imagerie (n = 20, 10 femmes et 10 hommes). Les participants atteints d'AAA subiront une évaluation clinique de routine comprenant une échographie, un scanner et la planification d'une réparation chirurgicale ouverte. Nous enregistrerons l'âge et la consommation de tabac. Si un test sanguin de la fonction rénale n'a pas été effectué au cours des 90 derniers jours, nous prélèverons environ 2 cuillères à café de sang pour un test de créatinine. Un colorant de contraste sera utilisé pour la partie CT du PET-CT scan. Ceux qui subissent une chirurgie ouverte, leur imagerie TEP/CT se fera dans les 7 à 14 heures suivant la chirurgie et, si disponible, la collecte de tissu aortique jeté au moment de la chirurgie. |
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Expérimental: Groupe non AAA
10 (5 hommes, 5 femmes) participants auront une absence documentée d'AAA par échographie de dépistage qui a été précédemment obtenue dans le cadre de la norme de soins.
Une plage de dosage de 8-10 mCi (296-370 MBq) est prévue pour 64Cu-DOTA-ECL1i.
Un professionnel de la santé certifié PET dessinera et administrera le traceur 64Cu-DOTA-ECL1i.
La posologie sera dosée dans un calibrateur de dose avant et après l'administration.
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Nous déterminerons la rétention de 64Cu-DOTA-ECL1i dans l'aorte abdominale de volontaires non AAA (n = 10, 5 femmes et 5 hommes).
Ce groupe de participants aura une absence documentée d'AAA par échographie de dépistage qui a été précédemment obtenue dans le cadre des soins standard.
Les hommes et les femmes, âgés de plus de 40 ans, avec ou sans tabagisme actif, seront considérés pour participer.
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Autre: Spécimens AAA humains ex vivo (Objectif 2A)
Des échantillons de tissus provenant d'une banque de tissus existante ainsi que des tissus rejetés provenant de participants à cette étude seront examinés pour évaluer la sensibilité et la spécificité de la liaison de 64Cu-DOTA-ECL1i à des échantillons ex vivo d'AAA humains.
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L'objectif principal de ce sous-objectif est d'évaluer la sensibilité et la spécificité de la liaison de 64Cu-DOTA-ECL1i à des échantillons ex vivo d'AAA humains de la Washington University Vascular Surgery Biobank (VS-BB).
Nous effectuerons d'abord une évaluation histopathologique d'échantillons d'AAA humains (n = 75, y compris des échantillons de cette étude) et les classerons en fonction de l'état clinique (par exemple, le diamètre) et du degré d'inflammation.
Nous considérerons l'aorte saine non athérosclérotique (n = 25) comme témoins négatifs et les aortes non anévrismales (n = 25) de patients ayant subi une intervention chirurgicale pour une maladie occlusive aorto-iliaque comme témoins positifs.
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Autre: Radiotraceur et CCR2 (Objectif 2B)
Des échantillons de tissus provenant d'une banque de tissus existante ainsi que des tissus rejetés provenant de participants à cette étude seront examinés pour mieux comprendre la relation entre les niveaux de cellules inflammatoires CCR2 + et l'état inflammatoire et clinique de l'AAA, afin de mieux comprendre l'importance de monocytes/macrophages pro-inflammatoires dans le développement de la maladie AAA au moment de la réparation élective de l'AAA.
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L'objectif de ce sous-objectif est de mieux comprendre la relation entre les niveaux de cellules inflammatoires CCR2+ et le statut inflammatoire et clinique de l'AAA, de mieux comprendre l'importance des monocytes/macrophages pro-inflammatoires dans le développement de la maladie AAA au moment de la réparation AAA élective.
Nous corrélerons le niveau d'expression et d'activité des MMP, ainsi que les profils de cytokines, de chaque spécimen, avec les caractéristiques histopathologiques associées.
La relation entre la liaison de 64Cu-DOTA-ECL1i et l'expression de CCR2 dans des tissus présentant différents degrés de gravité de la maladie sera évaluée à l'aide des coefficients de corrélation de Pearson ou de Spearman.
Cela nous permettra de spéculer sur la façon dont l'absorption du traceur se produira in vivo et sur ce que cette absorption représente en ce qui concerne la gravité de la maladie.
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Expérimental: Groupe AAA (Objectif 3B-Reproductibilité)
20 (10 hommes ; 10 femmes) recevront une deuxième étude d'imagerie TEP/TDM réalisée 10 à 14 jours après la première TEP/TDM afin de déterminer leur capacité à reproduire les résultats d'absorption.
Une plage de dosage de 8-10 mCi (296-370 MBq) est prévue pour 64Cu-DOTA-ECL1i.
Un professionnel de la santé certifié PET dessinera et administrera le traceur 64Cu-DOTA-ECL1i.
La posologie sera dosée dans un calibrateur de dose avant et après l'administration.
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Nous démontrerons une absorption constante de 64Cu-DOTAECL1i en effectuant des études d'imagerie répétées dans un groupe distinct de patients AAA non chirurgicaux (n = 20, 10 femmes et 10 hommes).
La réalisation de ce sous-objectif fournira un soutien à l'utilisation de la TEP 64Cu-DOTA-ECL1i pour évaluer la maladie AAA de manière fiable.
Ces participants auront une autre étude d'imagerie PET/CT réalisée 10 à 14 jours après la première PET/CT afin de déterminer la capacité à reproduire les résultats d'absorption de Cu-64-DOTA-ECL1i.
Le médecin évaluera la volonté et l'admissibilité du participant à subir un deuxième examen TEP/TDM.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminer les caractéristiques de liaison de 64Cu-DOTA-ECL1i dans des échantillons d'AAA humains ex vivo et les corréler avec les caractéristiques histopathologiques associées
Délai: 4 années
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Effectuez une évaluation histopathologique des échantillons d'AAA humains et classez-les en fonction de l'état clinique (par exemple, le diamètre) et du degré d'inflammation. Les chercheurs considéreront l'aorte saine non athérosclérotique comme contrôle négatif et les aortes non anévrismales de patients ayant subi une intervention chirurgicale pour une maladie occlusive aorto-iliaque comme contrôle positif. La gravité de la maladie sera classée comme légère, modérée et sévère en fonction du degré de perte de CMLV et de rupture de la couche élastique (< 25 %, 25-75 % et > 75 % par rapport à l'aorte normale). La présence de changements athérosclérotiques, de thrombus intraluminal et le degré et l'emplacement de l'inflammation associée seront documentés. Le degré d'inflammation sera noté en trois niveaux : absent/minimal (cellules inflammatoires dispersées rares), modéré (petits groupes de cellules inflammatoires) et sévère (facilement identifié avec un grossissement de balayage). |
4 années
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Déterminer la relation entre la liaison 64Cu-DOTA-ECL1i, l'expression régionale du gène CCR2, les profils de cytokines et l'activité locale de la métalloprotéinase matricielle (MMP).
Délai: 4 années
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Les tissus seront prélevés sur les patients qui subissent une intervention chirurgicale et les tissus seront prélevés dans un dépôt de notre établissement.
Les chercheurs établiront une corrélation entre le niveau d'expression de MMP, l'activité et les profils de cytokines de chaque échantillon, avec les caractéristiques histopathologiques associées.
Pour répondre au problème d'hétérogénéité tissulaire, les chercheurs effectueront des tests de transcriptomique spatiale pour la mesure quantitative de l'expression régionale du gène CCR2 sur des coupes AAA humaines.
Étant donné que l'état clinique et les caractéristiques anatomiques anévrysmales sur l'imagerie préopératoire de chaque patient sont connus, les chercheurs exploreront la corrélation des résultats d'imagerie de la norme de soins avec ceux de l'objectif 2A et ce sous-objectif pour déterminer le rôle de CCR2 dans la pathogenèse de l'AAA et son potentiel en tant que biomarqueur de la maladie AAA humaine.
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4 années
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Évaluer les caractéristiques d'imagerie 64Cu-DOTA-ECL1i chez les patients AAA subissant une réparation ouverte et les volontaires non AAA pour déterminer la relation entre l'absorption du traceur et la caractérisation moléculaire des tissus AAA collectés de manière prospective.
Délai: 4 années
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Les enquêteurs détermineront la rétention de 64Cu-DOTA-ECL1i dans l'aorte abdominale de volontaires non AAA (n = 10, 5 femmes et 5 hommes).
Les enquêteurs imageront les patients atteints d'AAA avant l'opération et prélèveront des tissus au moment de la réparation ouverte dans le but de démontrer la corroboration tissulaire ex vivo de nos résultats d'imagerie (n = 20, 10 femmes et 10 hommes).
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4 années
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Évaluer la reproductibilité de l'imagerie de 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT chez les patients AAA non chirurgicaux.
Délai: 4 années
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Groupe de reproductibilité - Objectif 3B, Nous démontrerons une absorption constante de 64Cu-DOTAECL1i en effectuant des études d'imagerie répétées dans un groupe distinct de patients AAA non chirurgicaux (n = 20, 10 femmes et 10 hommes).
La réalisation de ce sous-objectif fournira un soutien à l'utilisation de la TEP 64Cu-DOTA-ECL1i pour évaluer la maladie AAA de manière fiable.
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4 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Mohamed M. Zayed, MD, Washington University of Medicine
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 202008190
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Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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