Исследование NIH CCR2 AAA
Нацеленная молекулярная визуализация CCR2 и лечение аневризм брюшной аорты
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Этот проект решает проблему отсутствия надежного диагностического метода и медикаментозной терапии для предотвращения роста и разрыва аневризмы брюшной аорты (АБА) у пациентов, что приводит к высокой смертности среди лиц старше 65 лет. В связи с патогенной ролью моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 / хемокинового рецептора типа 2 (MCP-1/CCR2) моноцитов при АБА мы предлагаем изучить способность 64Cu-DOTA-ECL1i ПЭТ/КТ прогнозировать разрыв АБА у мышей. и служить сопутствующим диагностическим средством для оценки молекулярной терапии CCR2 мышиной AAA. Мы проведем первую оценку 64Cu-DOTA-ECL1i ПЭТ/КТ у пациента для визуализации и выявления воспаления АБА в предоперационных условиях и получим ключевую биологическую информацию из образцов АБА, собранных во время открытой пластики АБА, чтобы оценить потенциал 64Cu-DOTA-ECL1i ПЭТ в лечении пациентов с АБА.
Доклинические и клинические исследования показали, что моноцитарный хемотаксический белок-1/хемокиновый (мотив C-C) рецептор 2 (MCP-1/CCR2) играет важную роль в патогенезе АБА. Эта ось специфически способствует образованию и развитию ААА, опосредуя рекрутирование циркулирующих моноцитов LY6Chigh и инфильтрацию макрофагов, что приводит к деградации эластика и коллагена. В моделях мышей AAA генетическое истощение или специфическое ингибирование CCR2 значительно снижало продукцию матриксных металлопротеиназ (MMPs) и образование аневризм, что указывает на потенциал CCR2 в качестве биомаркера для визуализации AAA и предварительного скрининга для целевого вмешательства.
Мы разработали специфический CCR2-связывающий радиофармпрепарат, 64Cu-DOTA-ECL1i, для целенаправленной визуализации CCR2-положительных провоспалительных моноцитов/макрофагов в нескольких моделях воспаления на животных с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Этот исследовательский ПЭТ-трассер используется в соответствии с исследовательским стандартом IND 137620 для исследований изображений на людях. У пациентов с воспалительными заболеваниями ПЭТ с 64Cu-DOTA-ECL1i выявила специфическое обнаружение клеток CCR2+ в воспалительных тканях. В модели AAA у крыс ПЭТ с 64Cu-DOTA-ECL1i выявил специфическую локализацию внутри аневризмы, а также чувствительное обнаружение воспалительных клеток CCR2+. Образцы AAA человека продемонстрировали специфическое связывание 64Cu-DOTA-ECL1i с CCR2 с помощью авторадиографии. Таким образом, мы предполагаем, что 64Cu-DOTA-ECL1i обнаруживает аневризматическую активность, опосредованную клетками CCR2+, и может быть использован для молекулярной визуализации ААА. Мы предлагаем оценить потенциал 64Cu-DOTA-ECL1i в качестве биомаркера для визуализации пациентов с АБА.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Ранняя фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Ashley Cosentino, RN, BSN
- Номер телефона: (314) 362-6257
- Электронная почта: ashley.cosentino@wustl.edu
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Laura McDonald, RN, BSN
- Номер телефона: (314) 747-7828
- Электронная почта: m.laura@wustl.edu
Места учебы
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
- Рекрутинг
- Washington University School of Medicine
-
Контакт:
- Julie Wilson, RN
- Номер телефона: 314-747-7828
- Электронная почта: wilsonj@wustl.edu
-
Контакт:
- Ashley Burgess, RN, BSN
- Номер телефона: (314) 362-6257
- Электронная почта: ashley.burgess@wustl.edu
-
Главный следователь:
- Sean English, M.D.
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- 40 лет и старше
- С или без активного употребления табака
- Бессимптомные пациенты с известными АБА по данным КТ-ангиограммы (мужчины ≥ 5,5 см, женщины ≥ 5,0 см).
- Добровольцы без AAA будут иметь документально подтвержденное отсутствие AAA при обследовании и недавнем ультразвуковом скрининге (УЗИ).
- Способен понимать и готов следовать инструкциям по процедурам исследования, как того требует протокол
Критерий исключения:
- Невозможность получить и подписать информированное согласие.
- Пациенты с хронической почечной недостаточностью ≥ 4 стадии (рассчитывается путем модификации диеты по уравнению рСКФ при почечной недостаточности [для сведения к минимуму искажающих факторов визуализации])
- Подтвержденная аллергия на йодсодержащие контрастные вещества и/или моллюсков.
- Пациенты с нестабильным клиническим состоянием, которое, по мнению главных исследователей или назначенного лица, исключает участие в исследовании.
- Неспособность выдержать 60 минут в положении лежа на спине с опущенными руками по бокам, что необходимо для ПЭТ/КТ.
- Положительный тест на беременность или кормление грудью.
- Другие состояния, такие как симптоматическая/недавно леченная ишемическая болезнь сердца, рак, требующий онкологического лечения, или аутоиммунные/воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит или рассеянный склероз), которые, как известно, вызывают повышенную связанную экспрессию CCR2.
- Добровольцы без ААА могут не иметь диагноза аорто-подвздошного окклюзионного заболевания, что было задокументировано лечащим их сосудистым хирургом, поскольку значительно прогрессирующее атеросклеротическое заболевание может демонстрировать преувеличенную связанную экспрессию CCR2.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Диагностика
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа ААА (Цель 3А)
40 (20 мужчин; 20 женщин) участников с диагнозом АБА (старше 40 лет) пройдут ПЭТ/КТ сканирование до запланированного хирургического лечения их состояния.
Радиофармпрепарат 64Cu-DOTA-ECL1i будет введен для выявления воспалительных клеток CCR2+.
Для 64Cu-DOTA-ECL1i запланирован диапазон доз 8-10 мКи (296-370 МБк).
Сертифицированный ПЭТ медицинский работник наберет и введет индикатор 64Cu-DOTA-ECL1i.
Дозировка будет оцениваться в калибраторе дозы до и после введения.
|
Основная цель состоит в том, чтобы связать предоперационное поглощение 64Cu-DOTA-ECL1i AAA с активностью клеток CCR2+ в ткани AAA, собранной во время открытой пластики. Мы будем визуализировать пациентов с АБА до операции и собирать ткани во время открытой пластики, пытаясь продемонстрировать ex vivo подтверждение наших результатов визуализации (n = 20, 10 женщин и 10 мужчин). Участники с АБА будут проходить стандартную клиническую оценку, включая ультразвуковое исследование, компьютерную томографию и планирование открытого хирургического вмешательства. Мы будем записывать возраст и употребление табака. Если анализ крови на функцию почек не проводился в течение последних 90 дней, мы возьмем ~2 чайные ложки крови для анализа на креатинин. Контрастный краситель будет использоваться для КТ-части сканирования ПЭТ-КТ. У тех, кто перенес открытую операцию, их ПЭТ / КТ-визуализация будет в пределах 7-14 часов после операции и, если возможно, сбор выброшенной ткани аорты во время операции. |
|
Экспериментальный: Группа, не входящая в группу AAA
У 10 (5 мужчин; 5 женщин) участников будет подтверждено отсутствие АБА с помощью скринингового ультразвукового исследования, которое ранее проводилось в рамках стандартного лечения.
Для 64Cu-DOTA-ECL1i запланирован диапазон доз 8-10 мКи (296-370 МБк).
Сертифицированный ПЭТ медицинский работник наберет и введет индикатор 64Cu-DOTA-ECL1i.
Дозировка будет оцениваться в калибраторе дозы до и после введения.
|
Мы определим удержание 64Cu-DOTA-ECL1i в брюшной аорте добровольцев без ААА (n=10, 5 женщин и 5 мужчин).
Эта группа участников будет иметь документально подтвержденное отсутствие АБА с помощью ультразвукового скрининга, который ранее проводился в рамках стандартного лечения.
Для участия будут рассматриваться как мужчины, так и женщины старше 40 лет, с активным употреблением табака или без него.
|
|
Другой: Образцы AAA человека ex vivo (цель 2A)
Образцы тканей, полученные из существующего банка тканей, а также выброшенные ткани, полученные от участников этого исследования, будут исследованы для оценки чувствительности и специфичности связывания 64Cu-DOTA-ECL1i с образцами ААА человека ex vivo.
|
Основной целью этой подцели является оценка чувствительности и специфичности связывания 64Cu-DOTA-ECL1i с образцами AAA человека ex vivo из Биобанка сосудистой хирургии Вашингтонского университета (VS-BB).
Сначала мы проведем гистопатологическую оценку образцов ААА человека (n = 75, включая образцы из этого исследования) и классифицируем их на основе клинического состояния (например, диаметра) и степени воспаления.
Мы будем рассматривать здоровую атеросклеротическую аорту (n = 25) в качестве отрицательного контроля и неаневризмальную аорту (n = 25) от пациентов, перенесших операцию по поводу аорто-подвздошного окклюзионного заболевания, в качестве положительного контроля.
|
|
Другой: Радиофармпрепарат и CCR2 (цель 2B)
Образцы тканей, полученные из существующего банка тканей, а также выброшенные ткани, полученные от участников этого исследования, будут исследованы, чтобы лучше понять взаимосвязь между уровнями воспалительных клеток CCR2+ и воспалительным и клиническим статусом ААА, чтобы понять важность провоспалительные моноциты/макрофаги при развитии заболевания АБА во время плановой репарации АБА.
|
Цель этой подцели — лучше понять взаимосвязь между уровнями воспалительных клеток CCR2+ и воспалительным и клиническим статусом АБА, чтобы получить представление о важности провоспалительных моноцитов/макрофагов в развитии заболевания АБА во время плановый ремонт ААА.
Мы будем соотносить уровень экспрессии и активности MMP, а также профили цитокинов каждого образца с соответствующими гистопатологическими особенностями.
Связь между связыванием 64Cu-DOTA-ECL1i и экспрессией CCR2 в тканях с различной степенью тяжести заболевания будет оцениваться с использованием коэффициентов корреляции Пирсона или Спирмена.
Это позволит нам предположить, как будет происходить поглощение индикатора in vivo и что представляет собой это поглощение в отношении тяжести заболевания.
|
|
Экспериментальный: Группа AAA (Цель 3B-воспроизводимость)
20 (10 мужчин; 10 женщин) получат второе исследование ПЭТ/КТ, выполненное через 10–14 дней после первого ПЭТ/КТ, чтобы определить способность воспроизводить результаты поглощения.
Для 64Cu-DOTA-ECL1i запланирован диапазон доз 8-10 мКи (296-370 МБк).
Сертифицированный ПЭТ медицинский работник наберет и введет индикатор 64Cu-DOTA-ECL1i.
Дозировка будет оцениваться в калибраторе дозы до и после введения.
|
Мы продемонстрируем последовательное поглощение 64Cu-DOTAECL1i, выполнив повторные исследования изображений в отдельной группе нехирургических пациентов с АБА (n = 20, 10 женщин и 10 мужчин).
Выполнение этой подзадачи обеспечит поддержку использования 64Cu-DOTA-ECL1i ПЭТ для надежной оценки заболевания АБА.
Этим участникам будет проведено еще одно исследование ПЭТ / КТ через 10-14 дней после первой ПЭТ / КТ, чтобы определить способность воспроизводить результаты поглощения Cu-64-DOTA-ECL1i.
Врач оценит готовность и право участника на повторную ПЭТ/КТ.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определить характеристики связывания 64Cu-DOTA-ECL1i в ex vivo образцах AAA человека и сопоставить с соответствующими гистопатологическими особенностями
Временное ограничение: 4 года
|
Выполните гистопатологическую оценку образцов AAA человека и классифицируйте их на основе клинического состояния (например, диаметра) и степени воспаления. Исследователи будут рассматривать здоровую аорту без атеросклероза в качестве отрицательного контроля и неаневризмальную аорту пациентов, перенесших операцию по поводу аорто-подвздошного окклюзионного заболевания, в качестве положительного контроля. Тяжесть заболевания будет классифицироваться как легкая, умеренная и тяжелая в зависимости от степени потери СГМК и нарушения эластического слоя (<25%, 25-75% и>75% по сравнению с нормальной аортой). Будет документировано наличие атеросклеротических изменений, внутрипросветного тромба, а также степени и локализации сопутствующего воспаления. Степень воспаления будет оцениваться по трем уровням: отсутствует/минимальная (редко разбросанные воспалительные клетки), умеренная (небольшие скопления воспалительных клеток) и тяжелая (легко определяется при сканировании с увеличением). |
4 года
|
|
Определите взаимосвязь между связыванием 64Cu-DOTA-ECL1i, региональной экспрессией гена CCR2, профилями цитокинов и активностью локальной матриксной металлопротеиназы (ММП).
Временное ограничение: 4 года
|
Ткани будут взяты у пациентов, перенесших операцию, и ткани будут взяты из репозитория в нашем учреждении.
Исследователи сопоставят уровень экспрессии ММР, активность и профили цитокинов каждого образца с соответствующими гистопатологическими особенностями.
Чтобы решить проблему неоднородности тканей, исследователи проведут анализ пространственной транскриптомики для количественного измерения региональной экспрессии гена CCR2 на срезах AAA человека.
Поскольку клинический статус и анатомические особенности аневризмы на предоперационной визуализации каждого пациента известны, исследователи изучат корреляцию результатов стандартной визуализации с данными из цели 2А и этой подцели, чтобы определить роль CCR2 в патогенезе АБА и ее потенциал в качестве биомаркер болезни ААА человека.
|
4 года
|
|
Оцените характеристики визуализации 64Cu-DOTA-ECL1i у пациентов с АБА, перенесших открытое восстановление, и у добровольцев без АБА, чтобы определить взаимосвязь между поглощением индикатора и молекулярной характеристикой проспективно собранных тканей АБА.
Временное ограничение: 4 года
|
Исследователи определят задержку 64Cu-DOTA-ECL1i в брюшной аорте добровольцев без ААА (n=10, 5 женщин и 5 мужчин).
Исследователи будут визуализировать пациентов с АБА до операции и собирать ткани во время открытой пластики, пытаясь продемонстрировать ex vivo подтверждение наших результатов визуализации (n = 20, 10 женщин и 10 мужчин).
|
4 года
|
|
Оцените воспроизводимость изображений 64Cu-DOTA-ECL1i ПЭТ/КТ у нехирургических пациентов с АБА.
Временное ограничение: 4 года
|
Группа воспроизводимости — цель 3B. Мы продемонстрируем последовательное поглощение 64Cu-DOTAECL1i, выполнив повторные визуализирующие исследования в отдельной группе нехирургических пациентов с АБА (n = 20, 10 женщин и 10 мужчин).
Выполнение этой подзадачи обеспечит поддержку использования 64Cu-DOTA-ECL1i ПЭТ для надежной оценки заболевания АБА.
|
4 года
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Mohamed M. Zayed, MD, Washington University of Medicine
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 202008190
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .