NIH CCR2 AAA-onderzoek
CCR2 gerichte moleculaire beeldvorming en behandeling van abdominale aorta-aneurysma's
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
Dit project richt zich op het ontbreken van een betrouwbare diagnostische modaliteit en medische therapie om de groei en ruptuur van een abdominaal aorta-aneurysma (AAA) bij patiënten te voorkomen, wat leidt tot een hoge mortaliteit bij mensen ouder dan 65 jaar. Vanwege de pathogene rol van de monocyt chemoattractant eiwit-1 / C-C chemokine receptor type 2 (MCP-1/CCR2) as in AAA, stellen we voor om het vermogen van 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT te bestuderen om de muriene AAA-ruptuur te voorspellen en dienen als begeleidende diagnostiek om CCR2-moleculaire therapie van muriene AAA te beoordelen. We zullen de first-in-patient evaluatie van 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT uitvoeren om AAA-ontsteking in een preoperatieve setting in beeld te brengen en te detecteren en belangrijke biologische informatie te verkrijgen van AAA-specimens die zijn verzameld op het moment van open AAA-reparatie, om te beoordelen het potentieel van 64Cu-DOTA-ECL1i PET bij de behandeling van AAA-patiënten.
Preklinisch en klinisch onderzoek toonde aan dat monocyt chemotactisch eiwit-1/chemokine (C-C-motief) receptor 2 (MCP-1/CCR2) een belangrijke rol speelt in de pathogenese van AAA's. Deze as bevordert specifiek de vorming en ontwikkeling van AAA door de rekrutering van circulerende LY6Chigh-monocyten en infiltratie van macrofagen te bemiddelen, wat leidt tot de afbraak van elastiek en collageen. In AAA-muismodellen verminderde de genetische uitputting of specifieke remming van CCR2 de productie van matrixmetalloproteïnasen (MMP's) en de vorming van aneurysma's aanzienlijk, wat het potentieel van CCR2 als biomarker voor AAA-beeldvorming en pre-screening voor gerichte interventie suggereert.
We hebben een specifieke CCR2-bindende radiotracer ontwikkeld, 64Cu-DOTA-ECL1i, voor gerichte beeldvorming van CCR2-positieve pro-inflammatoire monocyten/macrofagen, in ontstekingsmodellen bij meerdere dieren met behulp van positronemissietomografie (PET). Deze PET-tracer voor onderzoek wordt gebruikt onder verkennend IND 137620 voor onderzoek naar beeldvormende onderzoeken bij mensen. Bij patiënten met ontstekingsziekten onthulde 64Cu-DOTA-ECL1i PET specifieke detectie van CCR2+-cellen in ontstekingsweefsels. In een AAA-model van ratten onthulde 64Cu-DOTA-ECL1i PET specifieke lokalisatie in het aneurysma, evenals gevoelige detectie van CCR2+ ontstekingscellen. Menselijke AAA-specimens vertoonden specifieke binding van 64Cu-DOTA-ECL1i aan CCR2 door autoradiografie. We veronderstellen dus dat 64Cu-DOTA-ECL1i door CCR2+-cellen gemedieerde aneurysmale activiteit detecteert en kan worden gebruikt voor moleculaire beeldvorming van AAA. We stellen voor om het potentieel van 64Cu-DOTA-ECL1i als biomarker voor beeldvorming van AAA-patiënten te beoordelen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Vroege fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Verenigde Staten, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- 40 jaar en ouder
- Met of zonder actief tabaksgebruik
- Asymptomatische patiënten met bekende AAA's op basis van CT-angiogram (mannen ≥ 5,5 cm, vrouwen ≥ 5,0 cm).
- Niet-AAA-vrijwilligers zullen een gedocumenteerde afwezigheid van AAA hebben door onderzoek en recente screening echografie (VS).
- In staat om instructies voor de studieprocedures te begrijpen en te volgen, zoals vereist door het protocol
Uitsluitingscriteria:
- Onvermogen om geïnformeerde toestemming te ontvangen en te ondertekenen.
- Patiënten met stadium ≥ 4 chronisch nierfalen (berekend door aanpassing van het dieet in eGFR-vergelijking voor nierziekte [om verwarrende beeldvormingsvariabelen te minimaliseren])
- Gedocumenteerde allergie voor jodiumhoudend contrastmiddel en/of schaaldieren.
- Patiënten met een onstabiele klinische toestand die naar de mening van de hoofdonderzoekers of aangewezen persoon deelname aan het onderzoek uitsluit.
- Onvermogen om 60 minuten in rugligging te verdragen met de armen langs de zijkanten naar beneden, zoals nodig is voor PET/CT.
- Positieve zwangerschapstest of borstvoeding.
- Andere aandoeningen zoals symptomatische/recentelijk behandelde coronaire aandoeningen, kanker die oncologische behandeling vereist, of auto-immuun-/ontstekingsziekten (bijv. reumatoïde artritis of multiple sclerose) waarvan bekend is dat ze een verhoogde geassocieerde CCR2-expressie hebben.
- Niet-AAA-vrijwilligers hebben mogelijk geen diagnose van aortoiliacale occlusieve ziekte, zoals gedocumenteerd door hun behandelend vaatchirurg, aangezien een significant voortgeschreden atherosclerotische ziekte overdreven, geassocieerde CCR2-expressie kan vertonen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Diagnostisch
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: AAA-groep (doel 3A)
40 (20 mannen; 20 vrouwen) deelnemers met een diagnose van AAA (ouder dan 40 jaar) ondergaan een PET/CT-scan voorafgaand aan hun geplande chirurgische herstel van hun aandoening.
De radiotracer, 64Cu-DOTA-ECL1i, zal worden geïnjecteerd om CCR2+ ontstekingscellen te detecteren.
Voor 64Cu-DOTA-ECL1i is een doseringsbereik van 8-10 mCi (296-370 MBq) gepland.
Een PET-gecertificeerde medische professional zal de 64Cu-DOTA-ECL1i-tracer tekenen en toedienen.
De dosering zal voor en na de toediening worden bepaald in een dosiskalibrator.
|
Het primaire doel is om preoperatieve 64Cu-DOTA-ECL1i AAA-opname te relateren aan CCR2+-celactiviteit in AAA-weefsel dat is verzameld op het moment van open reparatie. We zullen AAA-patiënten preoperatief in beeld brengen en weefsel verzamelen op het moment van open herstel in een poging ex-vivo weefselbevestiging van onze beeldvormingsbevindingen aan te tonen (n=20, 10 vrouwen en 10 mannen). Deelnemers met AAA ondergaan een routinematige klinische evaluatie, inclusief echografie, CT-scan en planning van open chirurgische reparatie. We registreren leeftijd en tabaksgebruik. Als er in de afgelopen 90 dagen geen bloedonderzoek van de nierfunctie is uitgevoerd, nemen we ~2 theelepels bloed af voor een creatininetest. Voor het CT-gedeelte van de PET-CT-scan wordt een contrastkleurstof gebruikt. Degenen die een open operatie ondergaan, hun PET/CT-beeldvorming zal binnen 7-14 na de operatie plaatsvinden en, indien beschikbaar, verzameling van weggegooid aortaweefsel op het moment van de operatie. |
|
Experimenteel: Niet-AAA-groep
10 (5 mannen; 5 vrouwen) deelnemers zullen een gedocumenteerde afwezigheid van AAA hebben door screening van echografie die eerder werd verkregen als onderdeel van de standaardzorg.
Voor 64Cu-DOTA-ECL1i is een doseringsbereik van 8-10 mCi (296-370 MBq) gepland.
Een PET-gecertificeerde medische professional zal de 64Cu-DOTA-ECL1i-tracer tekenen en toedienen.
De dosering zal voor en na de toediening worden bepaald in een dosiskalibrator.
|
We zullen de retentie van 64Cu-DOTA-ECL1i in de abdominale aorta van niet-AAA-vrijwilligers bepalen (n=10, 5 vrouwen en 5 mannen).
Deze groep deelnemers zal een gedocumenteerde afwezigheid van AAA hebben door screening van echografie die eerder werd verkregen als onderdeel van standaardzorg.
Zowel mannen als vrouwen, ouder dan 40 jaar, met of zonder actief tabaksgebruik, komen in aanmerking voor deelname.
|
|
Ander: Ex Vivo menselijke AAA-exemplaren (doel 2A)
Weefselmonsters verkregen van een bestaande weefselbank en weggegooid weefsel verkregen van deelnemers aan deze studie zullen worden onderzocht om de gevoeligheid en specificiteit van 64Cu-DOTA-ECL1i-binding aan ex vivo menselijke AAA-specimens te beoordelen.
|
Het primaire doel van dit subdoel is het beoordelen van de gevoeligheid en specificiteit van 64Cu-DOTA-ECL1i-binding aan ex vivo aan menselijke AAA-specimens van de Washington University Vascular Surgery Biobank (VS-BB).
We zullen eerst een histopathologische evaluatie uitvoeren van menselijke AAA-specimens (n=75, inclusief monsters van deze studie) en ze categoriseren op basis van klinische status (bijv. diameter) en mate van ontsteking.
We beschouwen gezonde, niet-atherosclerotische aorta (n=25) als negatieve controles, en niet-aneurysmale aorta's (n=25) van patiënten die een operatie voor aortoiliacale occlusieve ziekte hebben ondergaan als positieve controles.
|
|
Ander: Radiotracer en CCR2 (doel 2B)
Weefselmonsters verkregen van een bestaande weefselbank en weggegooid weefsel verkregen van deelnemers aan deze studie zullen worden onderzocht om de relatie tussen de niveaus van CCR2 + ontstekingscellen en de inflammatoire en klinische status van AAA beter te begrijpen, om inzicht te krijgen in het belang van pro-inflammatoire monocyten/macrofagen bij de ontwikkeling van AAA-ziekte op het moment van electieve AAA-reparatie.
|
Het doel van dit subdoel is om de relatie tussen de niveaus van CCR2+ ontstekingscellen en de inflammatoire en klinische status van AAA beter te begrijpen, om inzicht te krijgen in het belang van pro-inflammatoire monocyten/macrofagen in de ontwikkeling van AAA-ziekte op het moment van electieve AAA-reparatie.
We zullen het niveau van MMP-expressie en -activiteit, evenals cytokineprofielen, van elk monster correleren met de bijbehorende histopathologische kenmerken.
De relatie tussen 64Cu-DOTA-ECL1i-binding en CCR2-expressie in weefsels met verschillende graden van ziekte-ernst zal worden geëvalueerd met behulp van Pearson- of Spearman-correlatiecoëfficiënten.
Dit zal ons in staat stellen te speculeren over hoe de opname van tracer in vivo zal presteren en wat die opname vertegenwoordigt met betrekking tot de ernst van de ziekte.
|
|
Experimenteel: AAA-groep (doel 3B-reproduceerbaarheid)
20 (10 mannen; 10 vrouwen) krijgen een tweede PET/CT-beeldvormingsonderzoek dat 10-14 dagen na de eerste PET/CT wordt uitgevoerd om te bepalen of de opnameresultaten kunnen worden gereproduceerd.
Voor 64Cu-DOTA-ECL1i is een doseringsbereik van 8-10 mCi (296-370 MBq) gepland.
Een PET-gecertificeerde medische professional zal de 64Cu-DOTA-ECL1i-tracer tekenen en toedienen.
De dosering zal voor en na de toediening worden bepaald in een dosiskalibrator.
|
We zullen een consistente opname van 64Cu-DOTAECL1i aantonen door herhaalde beeldvormingsstudies uit te voeren in een afzonderlijke groep niet-chirurgische AAA-patiënten (n=20, 10 vrouwen en 10 mannen).
Voltooiing van dit subdoel zal ondersteuning bieden voor het gebruik van 64Cu-DOTA-ECL1i PET voor het op een betrouwbare manier evalueren van AAA-ziekte.
Deze deelnemers zullen 10-14 dagen na de eerste PET/CT een ander PET/CT-beeldvormingsonderzoek laten uitvoeren om het vermogen te bepalen om de opnameresultaten van Cu-64-DOTA-ECL1i te reproduceren.
De arts beoordeelt of de deelnemer bereid is en in aanmerking komt voor een tweede PET/CT-scan.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bepaal de bindingskenmerken van 64Cu-DOTA-ECL1i in ex vivo menselijke AAA-specimens en correleer met bijbehorende histopathologische kenmerken
Tijdsspanne: 4 jaar
|
Voer histopathologische evaluatie uit van menselijke AAA-monsters en categoriseer ze op basis van klinische status (bijv. Diameter) en mate van ontsteking. De onderzoekers zullen gezonde, niet-atherosclerotische aorta als negatieve controles beschouwen, en niet-aneurysmale aorta's van patiënten die een operatie voor aortoiliacale occlusieve ziekte hebben ondergaan als positieve controles. De ernst van de ziekte wordt beoordeeld als mild, matig en ernstig op basis van de mate van VSMC-verlies en verstoring van de elastische laag (<25%, 25-75% en >75% in vergelijking met normale aorta). De aanwezigheid van atherosclerotische veranderingen, intraluminale trombus en de mate en locatie van geassocieerde ontsteking zullen worden gedocumenteerd. De mate van ontsteking wordt gescoord op drie niveaus: afwezig/minimaal (zeldzame verspreide inflammatoire celcellen), matig (kleine clusters van ontstekingscellen) en ernstig (gemakkelijk te identificeren met scanvergroting). |
4 jaar
|
|
Bepaal de relatie tussen 64Cu-DOTA-ECL1i-binding, regionale CCR2-genexpressie, cytokineprofielen en lokale matrix metalloproteïnase (MMP) activiteit.
Tijdsspanne: 4 jaar
|
Weefsel wordt verzameld van patiënten die een operatie ondergaan en weefsel wordt verzameld uit een opslagplaats in onze instelling.
Onderzoekers zullen het niveau van MMP-expressie, activiteit en cytokineprofielen van elk monster correleren met bijbehorende histopathologische kenmerken.
Om de bezorgdheid over weefselheterogeniteit aan te pakken, zullen onderzoekers ruimtelijke transcriptomics-assays uitvoeren voor kwantitatieve meting van regionale CCR2-genexpressie op menselijke AAA-secties.
Aangezien de klinische status en aneurysmale anatomische kenmerken op preoperatieve beeldvorming van elke patiënt bekend zijn, zullen onderzoekers de correlatie onderzoeken tussen de bevindingen van beeldvorming volgens de standaardzorg en die van doel 2A en dit subdoel om de rol van CCR2 bij de pathogenese van AAA en het potentieel ervan als een biomarker voor menselijke AAA-ziekte.
|
4 jaar
|
|
Beoordeel de beeldvormingskenmerken van 64Cu-DOTA-ECL1i bij AAA-patiënten die open herstel ondergaan en niet-AAA-vrijwilligers om de relatie tussen traceropname en moleculaire karakterisering van prospectief verzamelde AAA-weefsels te bepalen.
Tijdsspanne: 4 jaar
|
Onderzoekers zullen de retentie van 64Cu-DOTA-ECL1i in de abdominale aorta van niet-AAA-vrijwilligers (n=10, 5 vrouwen en 5 mannen) bepalen.
Onderzoekers zullen preoperatief foto's maken van AAA-patiënten en weefsel verzamelen op het moment van open herstel in een poging ex-vivo weefselbevestiging van onze beeldvormingsbevindingen aan te tonen (n=20, 10 vrouwen en 10 mannen).
|
4 jaar
|
|
Beoordeel de reproduceerbaarheid van beeldvorming van 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT bij niet-chirurgische AAA-patiënten.
Tijdsspanne: 4 jaar
|
Reproduceerbaarheidsgroep - Doel 3B. We zullen een consistente opname van 64Cu-DOTAECL1i aantonen door herhaalde beeldvormende onderzoeken uit te voeren in een afzonderlijke groep niet-chirurgische AAA-patiënten (n=20, 10 vrouwen en 10 mannen).
Voltooiing van dit subdoel zal ondersteuning bieden voor het gebruik van 64Cu-DOTA-ECL1i PET voor het op een betrouwbare manier evalueren van AAA-ziekte.
|
4 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Mohamed M. Zayed, MD, Washington University of Medicine
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 202008190
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .