Estudio NIH CCR2 AAA
Imágenes moleculares dirigidas CCR2 y tratamiento de aneurismas aórticos abdominales
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
Este proyecto aborda la ausencia de una modalidad de diagnóstico confiable y una terapia médica para prevenir el crecimiento y la ruptura del aneurisma aórtico abdominal (AAA) en pacientes, lo que lleva a una alta mortalidad en personas mayores de 65 años. Debido al papel patogénico del eje proteína-1 quimioatrayente de monocitos/receptor de quimiocinas C-C tipo 2 (MCP-1/CCR2) en el AAA, proponemos estudiar la capacidad del 64Cu-DOTA-ECL1i PET/TC para predecir la ruptura del AAA murino y servir como diagnóstico complementario para evaluar la terapia molecular CCR2 de AAA murino. Realizaremos la primera evaluación en un paciente de 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT para obtener imágenes y detectar la inflamación del AAA en un entorno preoperatorio y adquirir información biológica clave de las muestras de AAA recolectadas en el momento de la reparación abierta del AAA, a fin de evaluar el potencial de 64Cu-DOTA-ECL1i PET en el manejo de pacientes con AAA.
La investigación preclínica y clínica demostró que la proteína quimiotáctica de monocitos-1/receptor 2 de quimiocinas (motivo C-C) (MCP-1/CCR2) desempeña un papel importante en la patogenia de los AAA. Este eje promueve específicamente la formación y el desarrollo de AAA al mediar en el reclutamiento de monocitos LY6Chigh circulantes y la infiltración de macrófagos, lo que conduce a la degradación del elástico y el colágeno. En modelos de ratón AAA, el agotamiento genético o la inhibición específica de CCR2 disminuyó significativamente la producción de metaloproteinasas de matriz (MMP) y la formación de aneurismas, lo que sugiere el potencial de CCR2 como biomarcador para la obtención de imágenes AAA y la preselección para una intervención dirigida.
Hemos desarrollado un radiotrazador de unión a CCR2 específico, 64Cu-DOTA-ECL1i, para obtener imágenes dirigidas de monocitos/macrófagos proinflamatorios positivos para CCR2, en múltiples modelos inflamatorios animales mediante tomografía por emisión de positrones (PET). Este trazador de PET en investigación se está utilizando según el IND exploratorio 137620 para estudios de imágenes de investigación en sujetos humanos. En pacientes con enfermedades inflamatorias, la PET con 64Cu-DOTA-ECL1i reveló la detección específica de células CCR2+ en tejidos inflamatorios. En un modelo AAA de rata, la PET con 64Cu-DOTA-ECL1i reveló una localización específica dentro del aneurisma, así como una detección sensible de células inflamatorias CCR2+. Las muestras humanas de AAA demostraron la unión específica de 64Cu-DOTA-ECL1i a CCR2 mediante autorradiografía. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que 64Cu-DOTA-ECL1i detecta la actividad aneurismática mediada por células CCR2+ y puede utilizarse para la obtención de imágenes moleculares AAA. Proponemos evaluar el potencial de 64Cu-DOTA-ECL1i como biomarcador para la obtención de imágenes de pacientes con AAA.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University School of Medicine
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- 40 años y más
- Con o sin consumo activo de tabaco
- Pacientes asintomáticos con AAA conocidos por angio-TC (hombres ≥ 5,5 cm, mujeres ≥ 5,0 cm).
- Los voluntarios que no sean AAA tendrán una ausencia documentada de AAA mediante un examen y una ecografía de detección reciente (EE. UU.).
- Capaz de comprender y dispuesto a seguir las instrucciones para los procedimientos del estudio como lo exige el protocolo
Criterio de exclusión:
- Incapacidad para recibir y firmar el consentimiento informado.
- Pacientes con insuficiencia renal crónica en estadio ≥ 4 (calculado mediante la modificación de la dieta en la ecuación de eGFR de la enfermedad renal [para minimizar las variables de imagen de confusión])
- Alergia documentada al contraste yodado y/o mariscos.
- Pacientes con una condición clínica inestable que, en opinión de los investigadores principales o designados, impide la participación en el estudio.
- Incapacidad para tolerar 60 minutos en posición supina con los brazos hacia abajo a los lados, según sea necesario para PET/CT.
- Prueba de embarazo o lactancia positiva.
- Otras afecciones, como enfermedad coronaria sintomática/tratada recientemente, cáncer que requiere tratamiento oncológico o enfermedades autoinmunes/inflamatorias (p. ej., artritis reumatoide o esclerosis múltiple) que se sabe que tienen una mayor expresión asociada de CCR2.
- Los voluntarios que no son AAA pueden no tener un diagnóstico de enfermedad oclusiva aortoilíaca, según lo documentado por su cirujano vascular tratante, ya que la enfermedad aterosclerótica significativamente avanzada puede demostrar una expresión de CCR2 asociada exagerada.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Diagnóstico
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo AAA (Objetivo 3A)
40 participantes (20 hombres; 20 mujeres) con diagnóstico de AAA (mayores de 40 años) se someterán a una exploración PET/CT antes de la reparación quirúrgica programada de su afección.
El radiotrazador, 64Cu-DOTA-ECL1i, se inyectará para detectar células inflamatorias CCR2+.
Se planea un rango de dosificación de 8-10 mCi (296-370 MBq) para 64Cu-DOTA-ECL1i.
Un profesional médico certificado por PET dibujará y administrará el marcador 64Cu-DOTA-ECL1i.
La dosificación se medirá en un calibrador de dosis antes y después de la administración.
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El objetivo principal es relacionar la captación preoperatoria de 64Cu-DOTA-ECL1i AAA con la actividad de las células CCR2+ en tejido AAA recolectado en el momento de la reparación abierta. Tomaremos imágenes de pacientes con AAA antes de la operación y recolectaremos tejido en el momento de la reparación abierta en un intento de demostrar la corroboración tisular ex vivo de nuestros hallazgos de imágenes (n = 20, 10 mujeres y 10 hombres). Los participantes con AAA se someterán a una evaluación clínica de rutina que incluye ultrasonido, tomografía computarizada y programación de reparación quirúrgica abierta. Registraremos la edad y el consumo de tabaco. Si no se ha realizado un análisis de sangre de la función renal en los últimos 90 días, extraeremos ~2 cucharaditas de sangre para un análisis de creatinina. Se utilizará un tinte de contraste para la parte de TC de la exploración PET-CT. Aquellos que se sometan a una cirugía abierta, su imagen PET/CT estará dentro de los 7 a 14 días de la cirugía y, si está disponible, la recolección de tejido aórtico desechado en el momento de la cirugía. |
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Experimental: Grupo no AAA
10 participantes (5 hombres, 5 mujeres) tendrán una ausencia documentada de AAA mediante una ecografía de detección que se obtuvo previamente como parte de la atención estándar.
Se planea un rango de dosificación de 8-10 mCi (296-370 MBq) para 64Cu-DOTA-ECL1i.
Un profesional médico certificado por PET dibujará y administrará el marcador 64Cu-DOTA-ECL1i.
La dosificación se medirá en un calibrador de dosis antes y después de la administración.
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Determinaremos la retención de 64Cu-DOTA-ECL1i en aorta abdominal de voluntarios no AAA (n=10, 5 mujeres y 5 hombres).
Este grupo de participantes tendrá una ausencia documentada de AAA mediante una ecografía de detección que se obtuvo previamente como parte de la atención estándar.
Serán considerados para participar tanto hombres como mujeres, mayores de 40 años, con o sin consumo activo de tabaco.
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Otro: Especímenes AAA humanos ex vivo (Objetivo 2A)
Las muestras de tejido obtenidas de un banco de tejidos existente, así como el tejido descartado obtenido de los participantes en este estudio, se examinarán para evaluar la sensibilidad y la especificidad de la unión de 64Cu-DOTA-ECL1i a especímenes humanos de AAA ex vivo.
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El objetivo principal de este subobjetivo es evaluar la sensibilidad y la especificidad de la unión de 64Cu-DOTA-ECL1i ex vivo a especímenes humanos de AAA del Biobanco de Cirugía Vascular de la Universidad de Washington (VS-BB).
En primer lugar, realizaremos una evaluación histopatológica de especímenes humanos de AAA (n = 75, incluidas las muestras de este estudio) y las clasificaremos según el estado clínico (p. ej., diámetro) y el grado de inflamación.
Consideraremos aortas sanas no ateroscleróticas (n=25) como controles negativos y aortas no aneurismáticas (n=25) de pacientes que se han sometido a cirugía por enfermedad oclusiva aortoilíaca como controles positivos.
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Otro: Radiotrazador y CCR2 (Objetivo 2B)
Se examinarán muestras de tejido obtenidas de un banco de tejido existente, así como tejido descartado obtenido de los participantes en este estudio, para comprender mejor la relación entre los niveles de células inflamatorias CCR2+ y el estado inflamatorio y clínico del AAA, para comprender mejor la importancia de monocitos/macrófagos proinflamatorios en el desarrollo de la enfermedad del AAA en el momento de la reparación electiva del AAA.
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El objetivo de este subobjetivo es comprender mejor la relación entre los niveles de células inflamatorias CCR2+ y el estado inflamatorio y clínico del AAA, para comprender mejor la importancia de los monocitos/macrófagos proinflamatorios en el desarrollo de la enfermedad del AAA en el momento de la Reparación electiva de AAA.
Correlacionaremos el nivel de expresión y actividad de MMP, así como los perfiles de citoquinas, de cada muestra, con las características histopatológicas asociadas.
La relación entre la unión de 64Cu-DOTA-ECL1i y la expresión de CCR2 en tejidos con diferentes grados de gravedad de la enfermedad se evaluará utilizando los coeficientes de correlación de Pearson o Spearman.
Esto nos permitirá especular sobre cómo funcionará la captación del marcador in vivo y qué representa esa captación con respecto a la gravedad de la enfermedad.
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Experimental: Grupo AAA (Objetivo 3B-Reproducibilidad)
20 (10 hombres; 10 mujeres) recibirán un segundo estudio de imágenes PET/CT realizado 10-14 días después del primer PET/CT para determinar la capacidad de reproducir los resultados de captación.
Se planea un rango de dosificación de 8-10 mCi (296-370 MBq) para 64Cu-DOTA-ECL1i.
Un profesional médico certificado por PET dibujará y administrará el marcador 64Cu-DOTA-ECL1i.
La dosificación se medirá en un calibrador de dosis antes y después de la administración.
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Demostraremos una captación constante de 64Cu-DOTAECL1i realizando estudios de imágenes repetidos en un grupo separado de pacientes con AAA no quirúrgicos (n = 20, 10 mujeres y 10 hombres).
La finalización de este subobjetivo brindará apoyo para el uso de 64Cu-DOTA-ECL1i PET para evaluar la enfermedad AAA de manera confiable.
A estos participantes se les realizará otro estudio de imágenes PET/CT 10 a 14 días después del primer PET/CT para determinar la capacidad de reproducir los resultados de captación de Cu-64-DOTA-ECL1i.
El médico evaluará la voluntad y la elegibilidad del participante para someterse a una segunda exploración PET/CT.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determinar las características de unión de 64Cu-DOTA-ECL1i en muestras AAA humanas ex vivo y correlacionarlas con las características histopatológicas asociadas
Periodo de tiempo: 4 años
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Realice una evaluación histopatológica de especímenes humanos de AAA y clasifíquelos según el estado clínico (p. ej., diámetro) y el grado de inflamación. Los investigadores considerarán la aorta sana no aterosclerótica como controles negativos y las aortas no aneurismáticas de pacientes que se han sometido a cirugía por enfermedad oclusiva aortoilíaca como controles positivos. La gravedad de la enfermedad se clasificará como leve, moderada y grave según el grado de pérdida de VSMC y la interrupción de la capa elástica (<25 %, 25-75 % y >75 % en comparación con la aorta normal). Se documentará la presencia de cambios ateroscleróticos, trombos intraluminales y el grado y localización de la inflamación asociada. El grado de inflamación se calificará en tres niveles: ausente/mínimo (células inflamatorias dispersas raras), moderado (pequeños grupos de células inflamatorias) y grave (fácilmente identificado con la ampliación del escaneo). |
4 años
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Determinar la relación entre la unión de 64Cu-DOTA-ECL1i, la expresión del gen CCR2 regional, los perfiles de citocinas y la actividad de la metaloproteinasa de matriz local (MMP).
Periodo de tiempo: 4 años
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Se recolectará tejido de pacientes que se someten a cirugía y se recolectará tejido de un depósito en nuestra institución.
Los investigadores correlacionarán el nivel de expresión de MMP, la actividad y los perfiles de citocinas de cada muestra, con las características histopatológicas asociadas.
Para abordar la preocupación por la heterogeneidad de los tejidos, los investigadores realizarán ensayos de transcriptómica espacial para la medición cuantitativa de la expresión del gen CCR2 regional en secciones humanas de AAA.
Dado que se conoce el estado clínico y las características anatómicas del aneurisma en las imágenes preoperatorias de cada paciente, los investigadores explorarán la correlación de los hallazgos de imágenes estándar de atención con los del Objetivo 2A y este objetivo secundario para determinar el papel de CCR2 en la patogénesis del AAA y su potencial como un biomarcador para la enfermedad AAA humana.
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4 años
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Evalúe las características de imagen de 64Cu-DOTA-ECL1i en pacientes con AAA sometidos a reparación abierta y en voluntarios que no sean AAA para determinar la relación entre la captación del marcador y la caracterización molecular de tejidos AAA recolectados prospectivamente.
Periodo de tiempo: 4 años
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Los investigadores determinarán la retención de 64Cu-DOTA-ECL1i en la aorta abdominal de voluntarios sin AAA (n=10, 5 mujeres y 5 hombres).
Los investigadores tomarán imágenes de pacientes con AAA antes de la operación y recolectarán tejido en el momento de la reparación abierta en un intento de demostrar la corroboración tisular ex vivo de nuestros hallazgos de imágenes (n = 20, 10 mujeres y 10 hombres).
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4 años
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Evaluar la reproducibilidad de imágenes de 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT en pacientes con AAA no quirúrgicos.
Periodo de tiempo: 4 años
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Grupo de reproducibilidad - Objetivo 3B. Demostraremos una captación constante de 64Cu-DOTAECL1i mediante la realización de estudios de imágenes repetidos en un grupo separado de pacientes con AAA no quirúrgicos (n=20, 10 mujeres y 10 hombres).
La finalización de este subobjetivo brindará apoyo para el uso de 64Cu-DOTA-ECL1i PET para evaluar la enfermedad AAA de manera confiable.
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4 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Mohamed M. Zayed, MD, Washington University of Medicine
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 202008190
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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