NIH CCR2 AAA -tutkimus
CCR2 kohdennettu molekyylikuvaus ja vatsa-aortan aneurysmien hoito
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä projekti käsittelee luotettavan diagnostisen menetelmän ja lääketieteellisen hoidon puuttumista vatsa-aortan aneurysman (AAA) kasvun ja repeämien estämiseksi potilailla, mikä johtaa korkeaan kuolleisuuteen yli 65-vuotiailla. Monosyyttikemoattraktanttiproteiini-1/C-C-kemokiinireseptorityyppi 2 (MCP-1/CCR2) -akselin patogeenisen roolin vuoksi AAA:ssa ehdotamme, että tutkitaan 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT:n kykyä ennustaa hiiren AAA:n repeämä. ja toimii diagnostisena välineenä hiiren AAA:n CCR2-molekyylihoidon arvioimiseksi. Suoritamme ensimmäisen potilasarvioinnin 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT:stä AAA-tulehduksen kuvaamiseksi ja havaitsemiseksi ennen leikkausta ja tärkeiden biologisten tietojen hankkimiseksi avoimen AAA-korjauksen yhteydessä kerätyistä AAA-näytteistä, jotta voimme arvioida. 64Cu-DOTA-ECL1i PET:n potentiaali AAA-potilaiden hoidossa.
Prekliiniset ja kliiniset tutkimukset osoittivat, että monosyyttien kemotaktisella proteiini-1/kemokiinireseptorilla (C-C-motiivi) 2:lla (MCP-1/CCR2) on tärkeä rooli AAA:iden patogeneesissä. Tämä akseli edistää erityisesti AAA:n muodostumista ja kehitystä välittämällä kiertävien LY6Chigh-monosyyttien kerääntymistä ja makrofagien tunkeutumista, mikä johtaa elastisen ja kollageenin hajoamiseen. AAA-hiirimalleissa CCR2:n geneettinen ehtyminen tai spesifinen esto vähensi merkittävästi matriksin metalloproteinaasien (MMP) tuotantoa ja aneurysmien muodostumista, mikä viittaa CCR2:n potentiaaliin biomarkkerina AAA-kuvauksessa ja esiseulonnassa kohdennettua interventiota varten.
Olemme kehittäneet spesifisen CCR2:ta sitovan radiomerkkiaineen, 64Cu-DOTA-ECL1i, CCR2-positiivisten proinflammatoristen monosyyttien/makrofagien kohdennettuun kuvantamiseen useissa eläintulehdusmalleissa positroniemissiotomografiaa (PET) käyttäen. Tätä tutkittavaa PET-merkkiainetta käytetään Exploratory IND 137620 -tutkimuksessa ihmisillä suoritettaviin kuvantamistutkimuksiin. Potilailla, joilla oli tulehdussairauksia, 64Cu-DOTA-ECL1i PET paljasti spesifisen CCR2+-solujen havaitsemisen tulehduksellisissa kudoksissa. Rotan AAA-mallissa 64Cu-DOTA-ECL1i PET paljasti spesifisen lokalisoinnin aneurysmassa sekä herkän CCR2+-tulehdussolujen havaitsemisen. Ihmisen AAA-näytteet osoittivat 64Cu-DOTA-ECL1i:n spesifistä sitoutumista CCR2:een autoradiografialla. Siten oletamme, että 64Cu-DOTA-ECL1i havaitsee CCR2+-soluvälitteisen aneurysmaalisen aktiivisuuden ja sitä voidaan käyttää AAA-molekyylikuvaukseen. Ehdotamme, että arvioidaan 64Cu-DOTA-ECL1i:n potentiaalia biomarkkerina AAA-potilaiden kuvantamisessa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Ashley Cosentino, RN, BSN
- Puhelinnumero: (314) 362-6257
- Sähköposti: ashley.cosentino@wustl.edu
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Laura McDonald, RN, BSN
- Puhelinnumero: (314) 747-7828
- Sähköposti: m.laura@wustl.edu
Opiskelupaikat
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Yhdysvallat, 63110
- Rekrytointi
- Washington University School of Medicine
-
Ottaa yhteyttä:
- Julie Wilson, RN
- Puhelinnumero: 314-747-7828
- Sähköposti: wilsonj@wustl.edu
-
Ottaa yhteyttä:
- Ashley Burgess, RN, BSN
- Puhelinnumero: (314) 362-6257
- Sähköposti: ashley.burgess@wustl.edu
-
Päätutkija:
- Sean English, M.D.
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 40 vuotta vanha ja vanhempi
- Aktiivisen tupakankäytön kanssa tai ilman
- Oireettomat potilaat, joilla tunnetaan AAA:t TT-angiogrammin perusteella (miehet ≥ 5,5 cm, naiset ≥ 5,0 cm).
- Ei-AAA-vapaaehtoisilla on dokumentoitu AAA-puute tutkimuksessa ja äskettäin ultraäänitutkimuksessa (USA).
- Pystyy ymmärtämään ja olemaan halukas noudattamaan ohjeita opiskelumenettelyjen osalta protokollan edellyttämällä tavalla
Poissulkemiskriteerit:
- Kyvyttömyys vastaanottaa ja allekirjoittaa tietoon perustuva suostumus.
- Potilaat, joilla on vaiheen ≥ 4 krooninen munuaisten vajaatoiminta (laskettu ruokavalion modifioinnilla munuaissairauden eGFR-yhtälössä [sekoittavien kuvantamismuuttujien minimoimiseksi])
- Dokumentoitu allergia jodipitoiselle kontrastille ja/tai äyriäisille.
- Potilaat, joiden kliininen tila on epävakaa ja joka päätutkijan tai nimetyn henkilön mielestä estää osallistumisen tutkimukseen.
- Kyvyttömyys sietää 60 minuuttia makuuasennossa kädet alaspäin sivuilla, mikä on tarpeen PET/CT:ssä.
- Positiivinen raskaustesti tai imetys.
- Muut sairaudet, kuten oireinen/äskettäin hoidettu sepelvaltimotauti, onkologista hoitoa vaativa syöpä tai autoimmuunisairaudet/tulehdukselliset sairaudet (esim. nivelreuma tai multippeliskleroosi), joiden tiedetään lisäävän liittyvää CCR2-ilmentymistä.
- Ei-AAA-vapaaehtoisilla ei välttämättä ole diagnoosia aortoiliac okklusiivisesta sairaudesta, kuten heidän hoitava verisuonikirurginsa on dokumentoinut, koska merkittävästi edennyt ateroskleroottinen sairaus voi osoittaa liiallista, liittyvää CCR2-ekspressiota.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Diagnostiikka
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: AAA-ryhmä (tavoite 3A)
40 (20 miestä; 20 naista) osallistujaa, joilla on AAA-diagnoosi (yli 40 vuotta), joutuvat PET/CT-skannaukseen ennen tilansa suunniteltua kirurgista korjausta.
Radiomerkkiaine, 64Cu-DOTA-ECL1i, injektoidaan havaitsemaan CCR2+ tulehdussoluja.
64Cu-DOTA-ECL1i:n annostusalue on 8–10 mCi (296–370 MBq).
PET-sertifioitu lääketieteen ammattilainen piirtää ja antaa 64Cu-DOTA-ECL1i-merkkiaineen.
Annos määritetään annoskalibraattorissa ennen ja jälkeen annon.
|
Ensisijainen tavoite on liittää leikkausta edeltävä 64Cu-DOTA-ECL1i AAA:n sisäänotto CCR2+-solujen aktiivisuuteen avoimen korjauksen aikana kerätyssä AAA-kudoksessa. Kuvaamme AAA-potilaita ennen leikkausta ja keräämme kudosta avoimen korjauksen aikana yrittääksemme osoittaa kuvantamislöydöstemme ex vivo -kudoksen vahvistavan (n = 20, 10 naista ja 10 miestä). Osallistujat, joilla on AAA, käyvät läpi rutiininomaisen kliinisen arvioinnin, mukaan lukien ultraäänitutkimukset, CT-skannaukset ja avoimen kirurgisen korjauksen aikataulun. Kirjaamme iän ja tupakankäytön. Jos munuaisten toiminnan verikokeita ei ole tehty viimeisten 90 päivän aikana, otamme ~2 tl verta kreatiniinitutkimukseen. PET-CT-skannauksen CT-osassa käytetään kontrastiväriä. Avoimen leikkauksen saaneiden PET/CT-kuvauksen on oltava 7-14 sisällä leikkauksesta, ja jos mahdollista, kerätään pois heitetty aorttakudos leikkauksen aikana. |
|
Kokeellinen: Ei-AAA-ryhmä
10 (5 miestä; 5 naista) osallistujalla on dokumentoitu AAA:n poissaolo ultraäänitutkimuksella, joka on aiemmin hankittu osana normaalia hoitoa.
64Cu-DOTA-ECL1i:n annostusalue on 8–10 mCi (296–370 MBq).
PET-sertifioitu lääketieteen ammattilainen piirtää ja antaa 64Cu-DOTA-ECL1i-merkkiaineen.
Annos määritetään annoskalibraattorissa ennen ja jälkeen annon.
|
Määritämme 64Cu-DOTA-ECL1i:n retention ei-AAA-vapaaehtoisten (n = 10, 5 naista ja 5 miestä) vatsa-aortassa.
Tällä osallistujaryhmällä on dokumentoitu AAA:n puuttuminen ultraäänitutkimuksella, joka on aiemmin hankittu osana normaalia hoitoa.
Osallistumista harkitaan sekä miehiä että naisia, yli 40-vuotiaita, tupakoivat tai eivät.
|
|
Muut: Ex vivo -ihmisen AAA-näytteet (tavoite 2A)
Olemassa olevasta kudospankista saadut kudosnäytteet sekä tähän tutkimukseen osallistujilta saatu hylätty kudos tutkitaan 64Cu-DOTA-ECL1i:n ex vivo sitoutumisen herkkyyden ja spesifisyyden arvioimiseksi ihmisen AAA-näytteisiin.
|
Tämän alatavoitteen ensisijaisena tavoitteena on arvioida 64Cu-DOTA-ECL1i:n herkkyyttä ja spesifisyyttä, joka sitoutuu ex vivo Washingtonin yliopiston Vascular Surgery Biobankista (VS-BB) peräisin oleviin ihmisen AAA-näytteisiin.
Suoritamme ensin histopatologisen arvioinnin ihmisen AAA-näytteistä (n = 75, mukaan lukien näytteet tästä tutkimuksesta) ja luokittelemme ne kliinisen tilan (esim. halkaisijan) ja tulehduksen asteen perusteella.
Käsittelemme tervettä, ei-ateroskleroottista aorttaa (n=25) negatiivisina kontrolleina ja ei-aneurysmaalisia aorttoja (n=25) potilailta, joille on tehty leikkaus aortoiliac okklusiivisen sairauden vuoksi.
|
|
Muut: Radiotracer ja CCR2 (Aim 2B)
Olemassa olevasta kudospankista saatuja kudosnäytteitä sekä tähän tutkimukseen osallistuneilta saatuja hylättyjä kudoksia tutkitaan, jotta voidaan ymmärtää paremmin CCR2+:n tulehdussolujen tasojen ja AAA:n tulehduksellisen ja kliinisen tilan välinen suhde, jotta saadaan käsitys kudosten merkityksestä. proinflammatoriset monosyytit/makrofagit AAA-taudin kehittymisessä elektiivisen AAA-korjauksen aikana.
|
Tämän alatavoitteen tavoitteena on ymmärtää paremmin CCR2+ tulehdussolujen tasojen ja AAA:n tulehduksellisen ja kliinisen tilan välinen suhde, saada käsitys proinflammatoristen monosyyttien/makrofagien merkityksestä AAA-taudin kehittymisessä taudin syntyhetkellä. valinnainen AAA-korjaus.
Korreloimme kunkin näytteen MMP:n ilmentymisen ja aktiivisuuden tason sekä sytokiiniprofiilit niihin liittyvien histopatologisten ominaisuuksien kanssa.
Suhde 64Cu-DOTA-ECL1i:n sitoutumisen ja CCR2:n ilmentymisen välillä kudoksissa, joilla on eri taudin vakavuusaste, arvioidaan käyttämällä Pearsonin tai Spearmanin korrelaatiokertoimia.
Tämä antaa meille mahdollisuuden spekuloida, kuinka merkkiaineen sisäänotto toimii in vivo ja mitä tämä sisäänotto edustaa taudin vakavuuden kannalta.
|
|
Kokeellinen: AAA Group (Tavoite 3B-Toistettavuus)
20 henkilöä (10 miestä; 10 naista) saavat toisen PET/CT-kuvaustutkimuksen, joka suoritetaan 10–14 päivää ensimmäisen PET/TT:n jälkeen, jotta voidaan määrittää kyky toistaa vastaanottotulokset.
64Cu-DOTA-ECL1i:n annostusalue on 8–10 mCi (296–370 MBq).
PET-sertifioitu lääketieteen ammattilainen piirtää ja antaa 64Cu-DOTA-ECL1i-merkkiaineen.
Annos määritetään annoskalibraattorissa ennen ja jälkeen annon.
|
Osoitamme johdonmukaisen 64Cu-DOTAECL1i:n oton suorittamalla toistuvia kuvantamistutkimuksia erillisessä ryhmässä ei-kirurgisia AAA-potilaita (n = 20, 10 naista ja 10 miestä).
Tämän alatavoitteen täyttäminen tukee 64Cu-DOTA-ECL1i PET:n käyttöä AAA-taudin arvioimiseksi luotettavasti.
Näille osallistujille tehdään toinen PET/CT-kuvaustutkimus 10–14 päivää ensimmäisen PET/CT:n jälkeen, jotta voidaan määrittää kyky toistaa Cu-64-DOTA-ECL1i:n ottotulokset.
Lääkäri arvioi osallistujan halukkuuden ja kelpoisuuden toiseen PET/CT-skannaukseen.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Määritä 64Cu-DOTA-ECL1i:n sitoutumisominaisuudet ihmisen AAA-näytteissä ex vivo ja korreloi niihin liittyvien histopatologisten ominaisuuksien kanssa
Aikaikkuna: 4 Vuotta
|
Suorita ihmisen AAA-näytteiden histopatologinen arviointi ja luokittele ne kliinisen tilan (esim. halkaisijan) ja tulehduksen asteen perusteella. Tutkijat pitävät tervettä, ei-ateroskleroottista aorttaa negatiivisina kontrolleina ja ei-aneurysmaalisia aorttoja potilailta, joille on tehty leikkaus aortoiliac okklusiivisen sairauden vuoksi. Sairauden vakavuus luokitellaan lieväksi, kohtalaiseksi ja vakavaksi VSMC:n häviämisen ja elastisen kerroksen katkeamisen asteen perusteella (<25 %, 25-75 % ja >75 % normaaliin aortaan verrattuna). Ateroskleroottisten muutosten esiintyminen, intraluminaalinen trombi ja siihen liittyvän tulehduksen aste ja sijainti dokumentoidaan. Tulehduksen aste pisteytetään kolmella tasolla: poissa/minimi (harvinaiset hajallaan olevat tulehdukselliset solut), kohtalainen (pienet tulehdussolurypäleet) ja vaikea (helposti tunnistettavissa skannaussuurennuksella). |
4 Vuotta
|
|
Määritä suhde 64Cu-DOTA-ECL1i:n sitoutumisen, alueellisen CCR2-geenin ilmentymisen, sytokiiniprofiilien ja paikallisen matriisin metalloproteinaasin (MMP) aktiivisuuden välillä.
Aikaikkuna: 4 Vuotta
|
Leikkauspotilailta kerätään kudoksia ja kudokset kerätään laitoksemme varastosta.
Tutkijat korreloivat kunkin näytteen MMP-ekspression tason, aktiivisuuden ja sytokiiniprofiilit niihin liittyvien histopatologisten ominaisuuksien kanssa.
Käsitelläkseen kudosten heterogeenisyyttä tutkijat suorittavat spatiaalisia transkriptomiikkamäärityksiä alueellisen CCR2-geenin ilmentymisen kvantitatiiviseksi mittaamiseksi ihmisen AAA-leikkeistä.
Koska kunkin potilaan kliininen tila ja aneurysmaaliset anatomiset piirteet ovat tiedossa ennen leikkausta tehdyssä kuvantamisessa, tutkijat tutkivat hoidon standardikuvauslöydösten korrelaatiota tavoitteen 2A löydösten kanssa, ja tämä alatavoite määrittää CCR2:n roolin AAA:n patogeneesissä ja sen potentiaalin ihmisen AAA-taudin biomarkkeri.
|
4 Vuotta
|
|
Arvioi 64Cu-DOTA-ECL1i-kuvauksen ominaisuuksia AAA-potilailla, joille tehdään avoin korjaus, ja ei-AAA-vapaaehtoisille määrittääksesi merkkiaineen oton ja mahdollisesti kerättyjen AAA-kudosten molekyylien karakterisoinnin välisen suhteen.
Aikaikkuna: 4 Vuotta
|
Tutkijat määrittävät 64Cu-DOTA-ECL1i:n retention ei-AAA-vapaaehtoisten (n = 10, 5 naista ja 5 miestä) vatsa-aortassa.
Tutkijat kuvaavat AAA-potilaita ennen leikkausta ja keräävät kudosta avoimen korjauksen aikana yrittääkseen osoittaa kuvantamislöydöstemme ex vivo -kudoksen vahvistavan (n = 20, 10 naista ja 10 miestä).
|
4 Vuotta
|
|
Arvioi 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT:n kuvantamisen toistettavuus ei-kirurgisilla AAA-potilailla.
Aikaikkuna: 4 Vuotta
|
Uusittavuusryhmä - Tavoite 3B, Osoitamme johdonmukaisen 64Cu-DOTAECL1i:n oton suorittamalla toistuvia kuvantamistutkimuksia erillisessä ryhmässä ei-kirurgisia AAA-potilaita (n = 20, 10 naista ja 10 miestä).
Tämän alatavoitteen täyttäminen tukee 64Cu-DOTA-ECL1i PET:n käyttöä AAA-taudin arvioimiseksi luotettavasti.
|
4 Vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Mohamed M. Zayed, MD, Washington University of Medicine
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 202008190
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .